cardiotomskСибирский журнал клинической и экспериментальной медициныSiberian Journal of Clinical and Experimental Medicine2713-29272713-265XTSU publishing10.29001/2073-8552-2020-35-3-93-99cardiotomsk-1047Research ArticleКЛИНИЧЕСКИЕ ИССЛЕДОВАНИЯCLINICAL STUDIESВзаимосвязь субпопуляций FoxP3+ Т-лимфоцитов с метаболическими параметрами у пациентов с ишемической болезнью сердца при сахарном диабете 2-го типаRelationship of FoxP3+ T-lymphocyte subpopulations with metabolic parameters in patients with coronary heart disease and type 2 diabetes mellitushttps://orcid.org/0000-0002-4502-0836СиротинаМ. А.SirotinaM. A.

Сиротина Мария Александровна, студент 5-го курса медико-биологического факультета

634012, Томск, ул. Киевская, 111а

Maria A. Sirotina, Fifth-Year Student, Medico-Biological Faculty (Biochemistry)

2, Moskovsky tract, Tomsk, 634050, Russian Federation

sirotina_maria@mail.ruhttps://orcid.org/0000-0003-4537-0008КологривоваИ. В.KologrivovaI. V.

Кологривова Ирина Вячеславовна, кандидат медицинских наук, научный сотрудник, отделение функциональной и лабораторной диагностики

634012, Томск, ул. Киевская, 111а

Irina V. Kologrivova, Cand. Sci. (Med.), Research Fellow, Department of Functional and Laboratory Diagnostics

111a, Kievskaya str., Tomsk, 634012, Russian Federation

kologrivova@gmail.comСибирский государственный медицинский университет Министерства здравоохранения Российской ФедерацииРоссияSiberian State Medical UniversityRussian FederationНаучно-исследовательский институт кардиологии, Томский национальный исследовательский медицинский центр Российской академии наукРоссияCardiology Research Institute, Tomsk National Research Medical Center, Russian Academy of SciencesRussian Federation2020171020203539399Copyright © Сиротина М.А., Кологривова И.В., 20202020Сиротина М.А., Кологривова И.В.Sirotina M.A., Kologrivova I.V.Данная работа распространяется под лицензией Creative Commons Attribution 4.0.This work is licensed under a Creative Commons Attribution 4.0 License.https://www.sibjcem.ru/jour/article/view/1047

Цель данного исследования: оценка взаимосвязи между субпопуляциями FoxP3+ Т-лимфоцитов и метаболическими параметрами периферической крови у пациентов с ишемической болезнью сердца (ИБС) в зависимости от наличия сахарного диабета 2-го типа (СД 2).

Материал и методы

Материал и методы. Материалом исследования служили мононуклеарные лейкоциты периферической крови. Методом проточной цитометрии с визуализацией оценивали содержание FoxP3+ Т-регуляторных лимфоцитов (Treg) и ядерную транслокацию FoxP3.

Результаты и обсуждение

Результаты и обсуждение. У диабетических пациентов выявлена обратная взаимосвязь (r = –0,900; p = 0,037) между содержанием холестерола липопротеинов низкой плотности (ХС ЛНП) и уровнем ядерной транслокации FoxP3 в CD4+CD25hiFoxP3+и CD4+CD25loFoxP3+ лимфоцитах. У пациентов без диабета установлена прямая взаимосвязь уровня ядерной транслокации FoxP3 в CD4+CD25loFoxP3+ лимфоцитах с содержанием холестерола не-ЛВП (общий холестерол без ХС ЛВП), r = 0,900; p = 0,037. Также наблюдалась прямая корреляция между концентрацией глюкозы и количеством CD4+CD25loFoxP3+ лимфоцитов (r = 0,900; p = 0,037).

Выводы

Выводы. При наличии СД 2 у пациентов с ИБС присутствуют взаимосвязи между уровнем ядерной транслокации транскрипционного фактора FoxP3 и содержанием ХС ЛНП, причем направленность связей различна для конвенционной и регуляторной субпопуляций Т-лимфоцитов. В отсутствии СД 2 у пациентов с ИБС метаболические параметры взаимосвязаны с уровнем транслокации транскрипционного фактора FoxP3 исключительно в конвенционных Т-клетках.

The aim of the present study was to assess the relationships between subpopulations of FoxP3+ T-lymphocytes (Treg) and metabolic parameters of peripheral blood in patients with coronary heart disease (CHD), depending on the presence of diabetes mellitus (DM) type 2.

Material and Methods

Material and Methods. The study material was mononuclear peripheral blood leukocytes. FoxP3+ Treg numbers and nuclear translocation of FoxP3 were evaluated by imaging flow cytometry.

Results and Discussion

Results and Discussion. An inverse relationships was revealed (r = –0.900; p = 0.037) between the level of LDL cholesterol (low density lipoprotein cholesterol) and the level of FoxP3 translocation in CD4+CD25hiFoxP3+ and CD4+CD25loFoxP3+ lymphocytes in patients with diabetes. In patients without diabetes, a direct relationship was found between the level of FoxP3 nuclear translocation in CD4+CD25loFoxP3+ lymphocytes with high non-HDL cholesterol (total cholesterol without HDL cholesterol) (r = 0.900; p = 0.037). A direct correlation was also observed between the glucose concentration and the number of CD4+CD25loFoxP3 + lymphocytes (r = 0.900; p = 0.037).

Conclusion

Conclusion. The level of transcription factor FoxP3 nuclear translocation correlated with the content of LDL cholesterol in patients with coronary artery disease in the presence of type 2 diabetes mellitus. The orientation of bonds was different for the conventional and regulatory subpopulations of T-lymphocytes. The metabolic parameters correlated with the level of transcription factor FoxP3 translocation exclusively in conventional T cells in patients with coronary artery disease in the absence of type 2 diabetes mellitus.

FoxP3+ Т-регуляторные лимфоцитыишемическая болезнь сердцаядерная транслокациясахарный диабет 2-го типаReferencesТкачук В.А., Воротников А.В. Молекулярные механизмы развития резистентности к инсулину. Сахарный диабет. 2014;(2):29–40. DOI: 10.14341/DM2014229-40.Tkachuk V.A., Vorotnikov A.V. Molecular mechanisms of insulin resistance development. Diabetes Mellitus.2014;(2):29–40 (In Russ.). DOI: 10.14341/DM2014229-40.Бардымова Т.П., Протасов К.В., Цыреторова С.С., Донирова О.С. Сахарный диабет 2-го типа и ишемическая болезнь сердца. Acta Biomedica Scientifica. 2017;2(1):100–106. DOI: 10.12737/article_5955e6b60d5bf2.66416553.Bardymova T.P., Protasov K.V., Tsyretorova S.S., Donirova O.S. Type 2 diabetes mellitus and coronary heart disease. Acta Biomedica Scientifica. 2017;2(1):100–106 (In Russ.). DOI: 10.12737/article_5955e6b60d5bf2.66416553.Matheus A.S., Tannus L.R., Cobas R.A., Palma C.C., Negrato C.A., Gomes M.B. Impact of diabetes on cardiovascular disease: Аn update. Int. J. Hypertens. 2013;2013:653789. DOI: 10.1155/2013/653789.Matheus A.S., Tannus L.R., Cobas R.A., Palma C.C., Negrato C.A., Gomes M.B. Impact of diabetes on cardiovascular disease: Аn update. Int. J. Hypertens. 2013;2013: 653789. DOI: 10.1155/2013/653789.Pothineni N.V.K., Subramany S., Kuriakose K., ShiraziL.F., Romeo F., Shah P.K. et al. Infections, atherosclerosis, and coronary heart disease. Eur. Heart J. 2017;38(43):3195–3201. DOI: 10.1093/eurheartj/ehx362.Pothineni N.V.K., Subramany S., Kuriakose K., Shirazi L.F., Romeo F., Shah P.K. et al. Infections, atherosclerosis, and coronary heart disease. Eur. Heart J. 2017;38(43):3195–3201. DOI: 10.1093/eurheartj/ehx362.Foks A.C., Lichtman A.H., Kuiper J. Treating atherosclerosis with regulatory T cells. Arterioscler. Thromb. Vasc. Biol. 2015;35(2):280–287. DOI: 10.1161/ATVBAHA.114.303568.Foks A.C., Lichtman A.H., Kuiper J. Treating atherosclerosis with regulatory T-cells. Arterioscler. Thromb. Vasc. Biol. 2015;35(2):280–287. DOI: 10.1161/ATVBAHA.114.303568.Xia C., Rao X., Zhong J. Role of T-lymphocytes in type 2 diabetes and diabetes-associated inflammation. J. Diabetes Res. 2017;2017:6494795. DOI: 10.1155/2017/6494795.Xia C., Rao X., Zhong J. Role of T-lymphocytes in type 2 diabetes and diabetes-associated inflammation. J. Diabetes Res. 2017;2017:6494795. DOI: 10.1155/2017/6494795.Baratelli F., Lin Y., Zhu L., Yang S.-C., Heuzé-Vourc’h N., Zeng G., Reckamp K. et al. Prostaglandin E2 induces FOXP3 gene expression and T-regulatory cell function in human CD4+ T-cells. J. Immunol. 2005;175(3):1483–1490. DOI: 10.4049/jimmunol.175.3.1483.Baratelli F., Lin Y., Zhu L., Yang S.-C., Heuzé-Vourc’h N., Zeng G., Reckamp K.et al. Prostaglandin E2 induces FOXP3 gene expression and T-regulatory cell function in human CD4+ T-cells. J. Immunol. 2005;175(3):1483–1490. DOI: 10.4049/jimmunol.175.3.1483.Смирнов Д.С., Курбачева О.М., Польнер С.А., Павлова К.С. Перспективы изучения экспрессии молекулы FOXP3 и ее изоформ при аллергических заболеваниях. Российский аллергологический журнал. 2017;14(2):22–29.Smirnov D.S., Kurbacheva O.M., Polner S.A., Pavlova K.S. Prospects for the study of the expression of the FOXP3 molecule and its isoforms in allergic diseases. Russian Journal of Allergy. 2017;14(2):22–29 (In Russ.).Митин А.Н., Литвина М.С., Митина Т.А., Голенков А.К., Ярилин А.А. Анализ экспрессии молекулы FOXP3 и ее изоформ CD4+-Т-клетками периферической крови при различных формах течения множественной миеломы методом проточной цитометрии. Иммунология. 2014;35(4):215–219.Mitin A.N., Litvina M.S., Mitina T.A., Golenkov A.K., Yarilin A.A. Flowcytometry analysis of FOXP3 and its isoforms expression by CD4+ T-cells of from peripheral blood in various forms of multiple myeloma. Immunology. 2014;35(4):215–219 (In Russ.).Jagannathan-Bogdan M., McDonnell M.E., Shin H., Rehman Q., Hasturk H., Apovian C.M. et al. Elevated proinflammatory cytokine production by a skewed T cell compartment requires monocytes and promotes inflammation in type 2 diabetes. J. Immunol. 2011;186(2):1162–1172. DOI:10.4049/jimmunol.1002615.Jagannathan-Bogdan M., McDonnell M.E., Shin H., Rehman Q., Hasturk H., Apovian C.M. et al. Elevated proinflammatory cytokine production by a skewed T-cell compartment requires monocytes and promotes inflammation in type 2 diabetes. J. Immunol. 2011;186(2):1162–1172. DOI: 10.4049/jimmunol.1002615.Zheng Y., Rudensky A.Y. Foxp3 in control of the regulatory T cell lineage. Nat. Immunol. 2007;8(5):457–462. DOI:10.1038/ni1455.Zheng Y., Rudensky A.Y. Foxp3 in control of the regulatory T-cell lineage. Nat. Immunol. 2007;8(5):457–462. DOI:10.1038/ni1455.Angelin A., Gil-de-Gómez L., Dahiya S., Jiao J., Guo L., Levine M.H. et al. Foxp3 reprograms T-cell metabolism to function in low-glucose, high-lactate environments. Cell Metab. 2017;25(6):1282–1293. DOI: 10.1016/j.cmet.2016.12.018.Angelin A., Gil-de-Gómez L., Dahiya S., Jiao J., Guo L., Levine M.H. et al. Foxp3 reprograms T-cell metabolism to function in low-glucose, high-lactate environments. Cell Metab. 2017;25(6):1282–1293. DOI: 10.1016/j.cmet.2016.12.018.Tanimine N., Germana S.K., Fan M., Hippen K., Blazar B.R., Markmann J.F. et al. Differential effects of 2-deoxy-D-glucose on in vitro expanded human regulatory T-cell subsets. PLoS One. 2019;14(6):e0217761. DOI: 10.1371/journal.pone.0217761.Tanimine N., Germana S.K., Fan M., Hippen K., Blazar B.R., Markmann J.F. et al. Differential effects of 2-deoxy-D-glucose on in vitro expanded human regulatory T-cell subsets. PLoS One. 2019;14(6):e0217761. DOI: 10.1371/journal.pone.0217761.Howie D., Ten Bokum A., Cobbold S.P., Yu Z., Kessler B.M., Waldmann H. A novel role for triglyceride metabolism in Foxp3 expression. Front. Immunol. 2019;10:1860. DOI: 10.3389/fimmu.2019.01860.Howie D., Ten Bokum A., Cobbold S.P., Yu Z., Kessler B.M., Waldmann H. A novel role for triglyceride metabolism in Foxp3 expression. Front. Immunol. 2019;10:1860. DOI: 10.3389/fimmu.2019.01860.Tomimoto D., Okuma C., Ishii Y., Kobayashi A., Ohta T., Kakutani M. et al. JTT-553, a novel Acyl CoA: Diacylglycerol acyltransferase (DGAT) 1 inhibitor, improves glucose metabolism in diet-induced obesity and genetic T2DM mice. J. Pharmacol. Sci. 2015;129(1):51–58. DOI: 10.1016/j.jphs.2015.08.005.Tomimoto D., Okuma C., Ishii Y., Kobayashi A., Ohta T., Kakutani M. et al. JTT-553, a novel Acyl CoA: Diacylglycerol acyltransferase (DGAT) 1 inhibitor, improves glucose metabolism in diet-induced obesity and genetic T2DM mice. J. Pharmacol. Sci. 2015;129(1):51–58. DOI: 10.1016/j.jphs.2015.08.005.Klingenberg R., Gerdes N., Badeau R.M., Gisterå A., Strodthoff D., Ketelhuth D.F.J. et al. Depletion of FOXP3+ regulatory T cells promotes hypercholesterolemia and atherosclerosis. J. Clin. Invest. 2013;123(3):132– 134.DOI: 10.1172/JCI63891.Klingenberg R., Gerdes N., Badeau R.M., Gisterå A., Strodthoff D., Ketelhuth D.F.J. et al. Depletion of FOXP3+ regulatory T cells promotes hypercholesterolemia and atherosclerosis. J. Clin. Invest. 2013;123(3): 132–134. DOI: 10.1172/JCI63891.Lundberg A.K., Jonasson L., Hansson G.K., Mailer R.K.W. Activation-induced FOXP3 isoform profile in peripheral CD4+ T cells is associated with coronary artery disease. Atherosclerosis. 2017;267:27–33. DOI: 10.1016/j.atherosclerosis.2017.10.026.Lundberg A.K., Jonasson L., Hansson G.K., Mailer R.K.W. Activation-induced FOXP3 isoform profile in peripheral CD4+ T cells is associated with coronary artery disease. Atherosclerosis. 2017;267:27–33. DOI: 10.1016/j.atherosclerosis.2017.10.026.Zhu L., Jia L., Liu Z., Zhang Y., Wang J., Yuan Z. et al. Elevated methylation of FOXP3 (Forkhead Box P3)-TSDR (Regulatory T-Cell–Specific Demethylated Region) is associated with increased risk for adverse outcomes in patients with acute coronary syndrome. Hypertension. 2019;74(3):581–589. DOI: 10.1161/HYPERTENSIONAHA.119.12852.Zhu L., Jia L., Liu Z., Zhang Y., Wang J., Yuan Z. et al. Elevated methylation of FOXP3 (Forkhead Box P3)-TSDR (Regulatory T-Cell–Specific Demethylated Region) is associated with increased risk for adverse outcomes in patients with acute coronary syndrome. Hypertension. 2019;74(3):581–589. DOI: 10.1161/HYPERTENSIONAHA.119.12852

The authors declare that there are no conflicts of interest present.