cardiotomskСибирский журнал клинической и экспериментальной медициныSiberian Journal of Clinical and Experimental Medicine2713-29272713-265XTSU publishing10.29001/2073-8552-2020-35-4-79-86cardiotomsk-1077Research ArticleЭКСПЕРИМЕНТАЛЬНЫЕ ИССЛЕДОВАНИЯEXPERIMENTAL STUDIESОценка фармакокинетических свойств изоборнилфенолов in silicoEvaluation of pharmacokinetic properties of isobornylphenols in silicohttps://orcid.org/0000-0002-3147-4044ОстриковаО. И.OstrikovaO. I.

Острикова Ольга Ивановна, ассистент, кафедра медицинской и биологической кибернетики

634050, Томск, Московский тракт, 2

Olga I. Ostrikova, Assistant Professor, Department of Medical and Biological Cybernetics

2, Moskovsky trakt, Tomsk, 634050

ostrikolga@mail.ruhttps://orcid.org/0000-0003-4083-976XВаизоваО. Е.VaizovaO. E.

Ваизова Ольга Евгеньевна, д-р мед. наук, профессор, кафедра фармакологии 

634050, Томск, Московский тракт, 2

Olga E. Vaizova, Dr. Sci. (Med.), Professor, Department of Pharmacology

2, Moskovsky trakt, Tomsk, 634050

vaizova@mail.ruhttps://orcid.org/0000-0001-9788-1235АлиевО. И.AlievO. I.

Алиев Олег Ибрагимович, д-р мед. наук, старший научный сотрудник, лаборатория фармакологии кровообращения

634028, Томск, пр. Ленина, 3

Oleg I. Aliev, Dr. Sci. (Med.), Senior Research Scientist, Laboratory of Pharmacology of Blood Circulation

3, Lenin ave., Tomsk, 634028

oal67@yandex.ruhttps://orcid.org/0000-0002-7580-982XБуравлевЕ. В.BuravlevE. V.

Буравлев Евгений Владимирович, канд. хим. наук, старший научный сотрудник, лаборатория органического синтеза и химии природных соединений

167000, Республика Коми, Сыктывкар, ул. Первомайская, 48

Evgeny V. Buravlev, Cand. Sci. (Chem.), Senior Research Scientist, Laboratory of Organic Synthesis and Chemistry of Natural Compounds

48, Pervomayskaya str., Syktyvkar, 167000, Republic of Komi

eugeneburavlev@gmail.comhttps://orcid.org/0000-0002-7346-0812ЧукичеваИ. Ю.ChukichevaI. Yu.

Чукичева Ирина Юрьевна, д-р хим. наук, профессор РАН, главный научный сотрудник, лаборатория органического синтеза и химии природных соединений

167000, Республика Коми, Сыктывкар, ул. Первомайская, 48

Irina Yu. Chukicheva, Dr. Sci. (Chem.), Professor of the Russian Academy of Sciences, Chief Researcher, Laboratory of Organic Synthesis and Chemistry of Natural Compounds

48, Pervomayskaya str., Syktyvkar, 167000, Republic of Komi

chukichevaiy@mail.ruhttps://orcid.org/0000-0003-4322-7961КучинА. В.KutchinA. V.

Кучин Александр Васильевич, д-р хим. наук, профессор, чл.-корр. РАН, заведующий лабораторией органического синтеза и химии природных соединений

167000, Республика Коми, Сыктывкар, ул. Первомайская, 48

Aleksandr V. Kutchin, Dr. Sci. (Chem.), Professor, Corresponding Member of the Russian Academy of Sciences, Head of Laboratory of Organic Synthesis and Chemistry of Natural Compounds

48, Pervomayskaya str., Syktyvkar, 167000, Republic of Komi

kutchin-av@mail.ruСибирский государственный медицинский университет Министерства здравоохранения Российской ФедерацииРоссияSiberian State Medical UniversityRussian FederationНаучно-исследовательский институт фармакологии и регенеративной медицины имени Е.Д. Гольдберга, Томский национальный исследовательский медицинский центр Российской академии наукРоссияGoldberg Research Institute of Pharmacology and Regenerative Medicine, Tomsk National Research Medical Center, Russian Academy of SciencesRussian FederationИнститут химии Федерального исследовательского центра «Коми научный центр Уральского отделения Российской академии наук»РоссияInstitute of Chemistry, Komi Science Center, Ural Branch of the Russian Academy of SciencesRussian Federation2020241220203547986Copyright © Острикова О.И., Ваизова О.Е., Алиев О.И., Буравлев Е.В., Чукичева И.Ю., Кучин А.В., 20202020Острикова О.И., Ваизова О.Е., Алиев О.И., Буравлев Е.В., Чукичева И.Ю., Кучин А.В.Ostrikova O.I., Vaizova O.E., Aliev O.I., Buravlev E.V., Chukicheva I.Y., Kutchin A.V.Данная работа распространяется под лицензией Creative Commons Attribution 4.0.This work is licensed under a Creative Commons Attribution 4.0 License.https://www.sibjcem.ru/jour/article/view/1077Актуальность

Актуальность. В текущем процессе создания лекарств потенциал нового соединения первоначально изучается с помощью виртуальных инструментов, где активность предсказывается из его молекулярной структуры.

Цель

Цель: оценка фармакокинетических особенностей и возможной токсичности изоборнильных соединений с помощью виртуальных инструментов.

Материал и методы

Материал и методы. В работе использовали Интернет-ресурсы, находящиеся в свободном доступе, для оценки свойств всасывания, распределения, метаболизма, выведения (ADME) и токсичности (T) для 2,6-диизоборнил-4-метилфенол (1, Диборнол®), 2-гидрокси-3-изоборнил-5-метилбензальдегид (2), 2-((ди-н-бутиламино)метил)-6-изоборнил-4-метилфенола (3). Фармакокинетические свойства оценивали на платформе ADMETlab. Значения токсичности и физических свойств определяли в программе TEST на основе моделей количественной оценки органических веществ по принципу «структура – свойство». Оценку острой токсичности проводили на веб-сервере ProTox_II.

Результаты

Результаты. Установлена степень связи с белками плазмы: 76,9% – для соединения (1), 85,9% – для соединения (2) и 91,8% – для соединения (3). Все три соединения способны к проникновению через гематоэнцефалический барьер. Диборнол не был определен как субстрат или ингибитор гликопротеина-Р в отличие от (2) и (3). Период полувыведения являлся коротким для всех трех соединений (около 2 ч), клиренс – медленным (не более 2 мл/мин*кг). Для соединений (2) и (3) был выявлен возможный токсический эффект на этапе развития организма. Также ADMETlab показал потенциальную кардио- и гепатотоксичность для соединений (2) и (3) соответственно. Все три соединения изоборнилфенолов обладают крайне низкой растворимостью в воде, что сказалось на оценке других показателей в TEST. Сервер ProTox_II продемонстрировал низкую токсичность LD50 для всех соединений (5-й класс токсичности).

Introduction

Introduction. The potential of a new compound in the ongoing drugs discovery process is initially explored using virtual instruments, where its activity is predicted based on its molecular structure.

Aim

Aim. This study aimed to evaluate the pharmacokinetic parameters and possible toxicity of isobornyl compounds based on virtual tools.

Material and Methods

Material and Methods. Several free Internet resources were used to assess the absorption, distribution, metabolism, excretion (ADME), and toxicity (T) of 2,6-diisobornyl-4-methylphenol (1, Dibornol), 2-hydroxy-3-isobornyl-5-methylbenzaldehyde (2), and 2-((di-n-butylamino) methyl)-6-isobornyl-4-methylphenol (3). Pharmacokinetic properties were calculated on ADMETlab platform. Toxicity and physical properties were evaluated using TEST software based on the structure-property quantification models of organic substances according to structure–property principle. Web server ProTox_II was used for acute toxicity assessment.

Results

Results. Plasma protein binding degrees were 76,9% for (1), 85,9% for (2), and 91,8% for (3). All three compounds were capable of penetrating the blood-brain barrier. Dibornol was identified neither as a substrate nor as an inhibitor of P-glycoprotein unlike (2) and (3). The half-life of all compounds was short (about 2 hours); the clearance was slow (about 2 mL/min*kg). The study showed that (2) and (3) potentially exert the toxic effects during the developmental stage of the organism, while ADMETlab showed potential cardio- and hepatotoxicity for (2) and (3), respectively. All compounds had extremely low solubility in water, which affected the assessments of other indicators by TEST software. The ProTox_II server showed the extremely low toxicity LD50 for all compounds (toxicity class 5).

изоборнилфенолы26-диизоборнил-4-метилфенол (Диборнол)аминометильное производноебензальдегидпредикторный анализфармакокинетика (ADME)токсичностьisobornylphenols26-diisobornyl-4-methylphenol (Dibornol)aminomethyl derivativebenzaldehydepredictive analysispharmacokinetics (ADME)toxicityReferencesШмырев В.И., Крыжановский С.М. Антиоксиданты в комплексной терапии острого периода ишемического инсульта. Эффективная фармакотерапия. 2010;(18):12–16.Shmyrev V.I., Kryzhanovsky S.M. Antioxidants in the complex therapy of the acute period of ischemic stroke. Effective Pharmacotherapy. 2010;(18):12–16 (In Russ.).Чуканова Е.И., Ходжамжаров Б.Э., Чуканова А.С. Современные возможности коррекции оксидантного стресса при острой ишемии головного мозга. Журнал неврологии и психиатрии им. С.С. Корсакова. 2012;112(11):79–82.Chukanova E.I., Khodzhamzharov B.E., Chukanova A.S. Current possibilities of correction of oxidative stress in acute cerebral ischemia. S.S. Korsakov Journal of Neurology and Psychiatry. 2012;112(11):79–82 (In Russ.).Новикова Н. Дисфункция эндотелия – новая мишень медикаментозного воздействия при сердечно-сосудистых заболеваниях. Врач. 2005;8:51–53.Novikova N. Endothelial dysfunction – a new target of drug exposure in cardiovascular diseases. Vrach. 2005;8:51–53 (In Russ.).Хабарова А.А., Быстров М.В., Хасанова Н.М., Орлова С.Н. Клинические рекомендации по диагностике и лечению пострадавших с острыми нарушениями мозгового кровообращения в чрезвычайных ситуациях. М.; 2015:16.Khabarova A.A., Bystrov M.V., Khasanova N.M., Orlova S.N. Clinical guidelines for the diagnosis and treatment of patients with acute cerebrovascular accidents in emergency situations. Moscow; 2015:16 (In Russ.).Щетинин П.П., Щетинина А.П. Механизмы реализации антирадикальной активности пространственно затрудненных фенолов. Актуальные проблемы гуманитарных и естественных наук. 2016;12(3):112–114.Shchetinin P.P., Shchetinina A.P. Mechanisms of realization of antiradical activity of hindered phenols. Actual Problems of the Humanities and Natural Sciences. 2016;12(3):112–114 (In Russ.).Мазалецкая Л.И., Шелудченко И.Н., Шишкина Л.Н., Кучин А.В., Федорова А.В., Чукичева И.Ю. Кинетические характеристики реакции изоборнилфенолов с пероксирадикалами. Нефтехимия. 2011;51(5):354–359.Mazaletskaya L.I., Sheludchenko I.N., Shishkina L.N., Kuchin A.V., Fedorova A.V., Chukicheva I.Yu. Kinetic characteristics of the reaction of isobornylphenols with peroxyradicals. Petrochemistry. 2011;51(5):354–359 (In Russ.).Луцкий М.А., Земсков А.М., Разуваева В.В., Лушникова Ю.П., Карпова О.Ю. Окислительный стресс-индикатор метаболических нарушений в патогенезе мозгового инсульта. Журнал неврологии и психиатрии им. С.С. Корсакова. Спецвыпуски. 2016;116(8):24–29. DOI: 10.17116/jnevro20161168224-29.Lutsky M.A., Zemskov A.M., Razuvaeva V.V., Lushnikova Yu.P., Karpova O.Yu. Oxidative stress is an indicator of metabolic disorders in the pathogenesis of cerebral stroke. S.S. Korsakov Journal of Neurology and Psychiatry. Special Issues. 2016;116(8):24–29 (In Russ.). DOI: 10.17116/jnevro20161168224-29.Сеткина С.Б., Хишова О.М. Биофармацевтические аспекты технологии лекарственных средств и пути модификации биодоступности. Вестник Витебского государственного медицинского университета. 2014;13(4):162–172.Setkina S.B., Khishova O.M. Biopharmaceutical aspects of drug technology and ways of modifying bioavailability. Bulletin of Vitebsk State Medical University. 2014;13(4):162–172 (In Russ.).Gurjar V.K., Pal D. Design, in silico studies, and synthesis of new 1.8-naphthyridine-3-carboxylic acid analogues and evaluation of their H1R antagonism effects. RSC Advances. 2020;10(23):13907–13921. DOI: 10.1039/D0RA00746C.Gurjar V.K., Pal D. Design, in silico studies, and synthesis of new 1.8-naphthyridine-3-carboxylic acid analogues and evaluation of their H1R antagonism effects. RSC Advances. 2020;10(23):13907–13921. DOI: 10.1039/D0RA00746C.Раевский О.А. Физико-химические дескрипторы в предсказании ADMET характеристик лекарственных веществ. Психофармакология и биологическая наркология. 2007;7(4):2-1913-2-1913.Raevsky O.A. Physicochemical descriptors in predicting ADMET characteristics of medicinal substances. Psychopharmacology and Biological Narcology. 2007;7(4):2-1913-2-1913 (In Russ.).Mayr F., Vieider C., Temml V., Stuppner H., Schuster D. Open-access activity prediction tools for natural products. Case Study: hERG Blockers. Prog. Chem. Org. Nat. Prod. 2019;110:177–238. DOI: 10.1007/978-3-030-14632-0_6.Mayr F., Vieider C., Temml V., Stuppner H., Schuster D. Open-access activity prediction tools for natural products. Case Study: hERG Blockers. Prog. Chem. Org. Nat. Prod. 2019;110:177–238. DOI: 10.1007/978-3-030-14632-0_6.Buravlev E.V., Chukicheva I.Y., Kutchin A.V. Simple resolution of racemic salicylic aldehydes having an isobornyl substituent. Synthetic Communications. 2009;39(20):3639–3646. DOI: 10.1080/00397910902792648.Buravlev E.V., Chukicheva I.Y., Kutchin A.V. Simple resolution of racemic salicylic aldehydes having an isobornyl substituent. Synthetic Communications. 2009;39(20):3639–3646. DOI: 10.1080/00397910902792648.Шевченко О.Г., Плюснина С.Н., Буравлев Е.В., Чукичева И.Ю., Федорова И.В., Щукина О.В. и др. Закономерности «структура – гемолитическая активность» производных изоборнилфенолов. Известия Академии наук. Серия химическая. 2017;66(10):1881–1890. DOI: 10.1007/s11172-017-1962-x.Shevchenko O.G., Plyusnina S.N., Buravlev E.V., Chukicheva I.Yu., Fedorova I.V., Shchukina O.V. et al. Structure – hemolytic activity relationships in isobornylphenols derivatives. Russian Chemical Bulletin. 2017;10:1881–1890 (In Russ.). DOI: 10.1007/s11172-017-1962-x.Plotnikov M.B., Aliev O.I., Sidekhmenova A.V., Popova E.V., Ostrikova O.I., Kuchin A.V. et al. Synthesis and antiradical and hemorheological activity of compounds based on 2,6-diisobornyl- 4-methylphenol and polysaccharides. Pharmaceutical Chemistry Journal. 2018;51(10):863–866. DOI: 10.1007/s11094-018-1705-9.Plotnikov M.B., Aliev O.I., Sidekhmenova A.V., Popova E.V., Ostrikova O.I., Kuchin A.V. et al. Synthesis and antiradical and hemorheological activity of compounds based on 2,6-diisobornyl- 4-methylphenol and polysaccharides. Pharmaceutical Chemistry Journal. 2018;51(10):863–866. DOI: 10.1007/s11094-018-1705-9.Dong J., Wang N.-N., Yao Z.-J., Zhang L., Cheng Y., Ouyang D. et al. ADMETlab: a platform for systematic ADMET evaluation based on a comprehensively collected ADMET database. J. Cheminform. 2018;10(1):29. DOI: 10.1186/s13321-018-0283-x.Dong J., Wang N.-N., Yao Z.-J., Zhang L., Cheng Y., Ouyang D. et al. ADMETlab: a platform for systematic ADMET evaluation based on a comprehensively collected ADMET database. J. Cheminform. 2018;10(1):29. DOI: 10.1186/s13321-018-0283-x.Sushko I., Novotarskyi S., Körner R., Pandey A.K., Cherkasov A., Li J. еt al. Applicability domains for classification problems: Benchmarking of distance to models for AMES mutagenicity set. J. Chem. Inf. Model. 2010;50(12):2094–2111. DOI: 10.1021/ci100253r.Sushko I., Novotarskyi S., Körner R., Pandey A.K., Cherkasov A., Li J. еt al. Applicability domains for classification problems: Benchmarking of distance to models for AMES mutagenicity set. J. Chem. Inf. Model. 2010;50(12):2094–2111. DOI: 10.1021/ci100253r.Чернышева Г.А., Смольякова В.И., Яновская Е.А., Кучин А.В., Чукичева И.Ю., Удут В.В. и др. Биодоступность фенольного антиоксиданта 4-метил-2,6-диизоборнилфенола при пероральном введении. Бюллетень экспериментальной биологии и медицины. 2016;161(4):494–496.Chernysheva G.A., Smolkova V.I., Yanovskaya E.A., Kuchin A.V., Chukicheva I.Yu., Udut V.V. et al. Oral bioavailability of the phenolic antioxidant 4-methyl-2,6-diisobornylphenol. Bulletin of Experimental Biology and Medicine. 2016;161(4):505–507 (In Russ.). DOI: 10.1007/s10517-016-3448-5.Согласованная на глобальном уровне система классификации и маркировки химических веществ (СГС). Шестое пересмотренное издание. Организация Объединенных Наций; 2017. URL: http://www.unece.org/ru/trans/danger/publi/ghs/ghs_rev07/07files_e0.html (дата обращения: 12.09.2020).Globally Harmonized System of Classification and Labeling of Chemicals (GHS). Sixth revised edition. United Nations; 2017. URL: http://www.unece.org/ru/trans/danger/publi/ghs/ghs_rev07/07files_e0.html (available at 12.09.2020) (In Russ.).Иванов И.С. Нейропротекторная и антитромбогенная активность 4-метил-2,6-диизоборнилфенола: автореф. дис. … канд. биол. наук. Томск; 2009:23.Ivanov I.S. Neuroprotective and antithrombogenic activity of 4-methyl-2.6-diisobornylphenol: Abstr. ... Cand. Sci. (Biol.). Tomsk; 2009:23 (In Russ.).

The authors declare that there are no conflicts of interest present.