cardiotomskСибирский журнал клинической и экспериментальной медициныSiberian Journal of Clinical and Experimental Medicine2713-29272713-265XTSU publishing10.29001/2073-8552-2021-36-3-68-77cardiotomsk-1246Research ArticleКЛИНИЧЕСКИЕ ИССЛЕДОВАНИЯCLINICAL STUDIESВзаимосвязь экспрессии генов адипоцитокинов и кальцификации коронарных артерий у пациентов с ишемической болезнью сердцаRelationships between the expression of adipocytokine genes and the calcification of coronary arteries in patients with coronary artery diseasehttps://orcid.org/0000-0002-7780-829XГруздеваО. В.GruzdevaO. V.

Груздева Ольга Викторовна - доктор медицинских наук, заведующий лабораторией исследований гомеостаза отдела экспериментальной медицины.

650002, Кемерово, Сосновый б-р, 6

Olga V. Gruzdeva, Dr. Sci. (Med.), Head оf the Laboratory for Homeostasis Research, Department of Experimental Medicine.

6, Sosnovy blvd. Kemerovo, 650002

o_gruzdeva@mail.ruhttps://orcid.org/0000-0003-3996-3325БеликЕ. В.BelikE. V.

Белик Екатерина Владимировна - младший научный сотрудник, лаборатория исследований гомеостаза отдела экспериментальной медицины.

650002, Кемерово, Сосновый б-р, 6

Ekaterina V. Belik, Junior Research Scientist, Laboratory for Homeostasis Research, Department of Experimental Medicine.

6, Sosnovy blvd. Kemerovo, 650002

sionina.ev@mail.ruhttps://orcid.org/0000-0002-6890-3287ДылеваЮ. А.DylevaYu. A.

Дылева Юлия Александровна - кандидат медицинских наук, старший научный сотрудник, лаборатория исследований гомеостаза отдела экспериментальной медицины.

650002, Кемерово, Сосновый б-р, 6

Yulia A. Dyleva, Cand. Sci. (Med.), Senior Research Scientist, Laboratory for Homeostasis Research, Department of Experimental Medicine.

6, Sosnovy blvd. Kemerovo, 650002

dyleva87@yandex.ruhttps://orcid.org/0000-0002-5643-4022БрельН. К.BrelN. K.

Брель Наталья Кирилловна - врач-рентгенолог, отделение лучевой диагностики.

650002, Кемерово, Сосновый б-р, 6

Natalya K. Brel, Doctor-Radiologist, Department of Diagnostic Radiology.

6, Sosnovy blvd. Kemerovo, 650002

brelnk@kemcardio.ruhttps://orcid.org/0000-0002-7573-0636КоковА. Н.KokovA. N.

Коков Александр Николаевич, кандидат медицинских наук, заведующий лабораторией лучевых методов диагностики.

650002, Кемерово, Сосновый б-р, 6

Alexander N. Kokov, Cand. Sci. (Med.), Head оf the Laboratory of Radiation Diagnostic Methods.

6, Sosnovy blvd. Kemerovo, 650002

kokoan@kemcardio.ruhttps://orcid.org/0000-0002-4824-2418СиницкийМ. Ю.SinitskiyM. Yu.

Синицкий Максим Юрьевич, канд. биол. наук, старший научный сотрудник, лаборатория геномной медицины отдела экспериментальной медицины.

650002, Кемерово, Сосновый б-р, 6

Maxim Yu. Sinitskiy, Cand. Sci. (Biol.), Senior Research Scientist, Laboratory of Genomic Medicine, Department of Experimental Medicine.

6, Sosnovy blvd. Kemerovo, 650002

sinitsky.maxim@gmail.comhttps://orcid.org/0000-0002-9070-5527ИвановС. В.IvanovS. V.

Иванов Сергей Васильевич, доктор медицинских наук, ведущий научный сотрудник, лаборатория реконструктивной хирургии мультифокального атеросклероза.

650002, Кемерово, Сосновый б-р, 6

Sergey V. Ivanov, Dr. Sci. (Med.), Leading Research Scientist, Laboratory of Reconstructive Surgery of Multifocal Atherosclerosis.

6, Sosnovy blvd. Kemerovo, 650002

ivansv@kemcardio.ruhttps://orcid.org/0000-0003-3729-616XКашталапВ. В.KashtalapV. V.

Кашталап Василий Васильевич, доктор медицинских наук, доцент, заведующий отделом клинической кардиологии.

650002, Кемерово, Сосновый б-р, 6

Vasily V. Kashtalap, Dr. Sci. (Med.), Associate Professor, Head оf the Department of Clinical Cardiology.

6, Sosnovy blvd. Kemerovo, 650002

v_kash@mail.ruАвраменкоО. Е.AvramenkoO. E.

Авраменко Олеся Евгеньевна, кандидат медицинских наук, заведующий отделением хирургического лечения сложных нарушений ритма сердца и электрокардиостимуляции.

650002, Кемерово, Сосновый б-р, 6

Olesya E. Avramenko, Cand. Sci. (Med.), Head оf the Department for Surgical Treatment of Complex Heart Rhythm Disorders and Cardiac Pacing.

6, Sosnovy blvd. Kemerovo, 650002

avraoe@kemcardio.ruhttps://orcid.org/0000-0002-4642-3610БарбарашО. Л.BarbarashO. L.

Барбараш Ольга Леонидовна, доктор медицинских наук, профессор, чл.-корр. РАН, директор.

650002, Кемерово, Сосновый б-р, 6

Olga L. Barbarash, Dr. Sci. (Med.), Professor, Corresponding Member of the Russian Academy of Sciences, Director.

6, Sosnovy blvd. Kemerovo, 650002

olb61@mail.ruНаучно-исследовательский институт комплексных проблем сердечно-сосудистых заболеванийРоссияResearch Institute for Complex Issues of Cardiovascular DiseasesRussian Federation2021061020213636877Copyright © Груздева О.В., Белик Е.В., Дылева Ю.А., Брель Н.К., Коков А.Н., Синицкий М.Ю., Иванов С.В., Кашталап В.В., Авраменко О.Е., Барбараш О.Л., 20212021Груздева О.В., Белик Е.В., Дылева Ю.А., Брель Н.К., Коков А.Н., Синицкий М.Ю., Иванов С.В., Кашталап В.В., Авраменко О.Е., Барбараш О.Л.Gruzdeva O.V., Belik E.V., Dyleva Y.A., Brel N.K., Kokov A.N., Sinitskiy M.Y., Ivanov S.V., Kashtalap V.V., Avramenko O.E., Barbarash O.L.This work is licensed under a Creative Commons Attribution 4.0 License.https://www.sibjcem.ru/jour/article/view/1246

Дисфункциональные изменения и ремоделирование жировой ткани (ЖТ) сопровождаются формированием микрокальцинатов в стенке сосудов. Биологически активные вещества, синтезируемые в ЖТ (адипоцитокины), могут выступать в качестве промоторов и ингибиторов развития кальцификации сосудов. Немногочисленные экспериментальные и клинические исследования не в полной мере объясняют возможные механизмы реализации этих эффектов.

Цель исследования

Цель исследования: изучение взаимосвязи адипоцитокинового профиля адипоцитов эпикардиальной (ЭЖТ) и периваскулярной ЖТ (ПВЖТ) со степенью выраженности кальциноза коронарных артерий (КА) у пациентов с ишемической болезнью сердца (ИБС).

Материал и методы

Материал и методы. Обследованы 125 пациентов с ИБС в возрасте 59 (53, 66) лет. Для определения экспрессии генов и секреции адипонектина, лептина, интерлейкина-6 (ИЛ-6) использованы изолированные адипоциты подкожной ЖТ (ПЖТ), ЭЖТ и ПВЖТ, полученные во время коронарного шунтирования. Экспрессию генов адипоцитокинов оценивали с помощью количественной полимеразной цепной реакции (ПЦР) с детекцией продуктов в режиме реального времени, концентрацию адипоцитокинов в культуральной среде определяли с использованием тест-систем «R&D Systems» (Canada) методом иммуноферментного анализа. Оценку степени кальциноза КА проводили методом мультиспиральной компьютерной томографии (МСКТ). Кальциевый индекс КА определяли по методу Агатстона с использованием программного пакета «Sygno Calcium Scoring» (Siemens AG Medical Solution, ФРГ).

Результаты

Результаты. Среди пациентов с ИБС наиболее высокую распространенность имел массивный коронарный кальциноз (КК) – 58,8% . Наибольший уровень экспрессии гена ADIPOQ во всех типах жировых депо наблюдался у пациентов с умеренным/средним КК по сравнению с лицами с массивным КК, максимальная экспрессия ADIPOQ отмечалась в культуре адипоцитов ПВЖТ. Экспрессия генов LEP и IL6 при массивном КК была выше с максимальными значениями в культуре адипоцитов ЭЖТ относительно ПЖТ и ПВЖТ. Снижение уровня мРНК ADIPOQ и его секреции, увеличение уровня мРНК LEР, IL6 и их секреции в адипоцитах ЭЖТ и ПВЖТ ассоциировано с развитием КК у пациентов с ИБС.

Заключение

Заключение. Провоспалительные адипокины, продуцируемые адипоцитами пациентов с ИБС при гипоксии, вызывают кальцификацию сосудов за счет стимуляции окислительного стресса, дифференцировки остеобластов, апоптоза и пролиферации гладкомышечных клеток (ГМК). Эндотелиальные клетки при стимуляции провоспалительными адипоцитокинами демонстрируют тенденцию к трансформации в остеобласты, что усугубляет степень сосудистого воспаления и кальцификации.

Dysfunctional changes and remodeling of adipose tissue (АT) are associated with the formation of microcalcifications in the vascular wall. Biologically active substances synthesized by АT (adipocytokines) can act as promoters and inhibitors  of vascular calcification development. The few available experimental and clinical studies do not fully explain the possible mechanisms of these effects.

Aim

Aim. To study the relationships between the adipocytokine profiles of adipocytes in epicardial and perivascular AT with the severity of coronary artery calcification in patients with coronary artery disease (CAD).

Material and Methods

Material and Methods. A total of 125 patients with CAD aged 59 (53; 66) years were examined. The isolated adipocytes of subcutaneous adipose tissue (SAT), epicardial adipose tissue (EAT), and perivascular adipose tissue (PVAT), obtained during coronary artery bypass grafting, were used to determine gene expression and secretion of adipocytokines (adiponectin, leptin, and IL-6). Expression of adipocytokine genes was assessed using quantitative PCR with detection of products in real time (real-time qPCR); the concentration of adipocytokines in the culture medium was determined by enzyme-linked immunosorbent assay using R&D Systems kits (Canada). Coronary artery (CA) calcification degree was assessed by multislice spiral computed tomography (MSCT) method. The calcium index of CA was determined by the Agatston method using the Syngo Calcium Scoring software package (Siemens AG Medical Solution, Germany).

Results

Results. Massive coronary calcification (CC) had the highest prevalence (58.8%) in patients with CAD. The highest level of expression of the ADIPOQ gene in all types of fat stores was observed in patients with moderate/medium CС compared to those with massive CС; the maximum expression of ADIPOQ was observed in the culture of PVAT adipocytes. Expression of the LEP and IL6 genes in massive CC was higher, with the maximum values in the culture of EAT adipocytes relative to SAT and PVAT adipocytes. Decreases in the levels of ADIPOQ mRNA and its secretion, increases in the levels of mRNA of LEP and IL6 and their secretion in adipocytes of the EAT and PVAT were associated with the development of СС in patients with CAD.

Conclusion

Conclusion. Proinflammatory adipokines produced by adipocytes of patients with CAD during hypoxia induced vascular calcification by stimulating oxidative stress, osteoblast differentiation, apoptosis, and proliferation of smooth muscle cells. Endothelial cells, when stimulated with proinflammatory adipocytokines, tended to transform into osteoblasts, which further aggravated the degree of vascular inflammation and calcification.

экспрессия геновадипоцитокиныкоронарный кальцинозишемическая болезнь сердцаgene expressionadipocytokinescoronary calcificationischemic heart diseaseReferencesГруздева О.В., Акбашева О.Е., Дылева Ю.А., Антонова Л.В., Матвеева В.Г., Учасова Е.Г. и др. Адипокиновый и цитокиновый профили эпикардиальной и подкожной жировой ткани у пациентов с ишемической болезнью сердца. Бюллетень экспериментальной биологии и медицины. 2017;163(5):560–563. DOI: 10.1007/s10517-0173860-5.Gruzdeva O.V., Akbasheva O.E., Dyleva Yu.A., Antonova L.V., Matveeva V.G., Uchasova E.G. et al. Adipokine and cytokine profiles of epicardial and subcutaneous adipose tissue in patients with coronary artery disease. Bull. Exp. Biol. Med. 2017;163(5):608–611 (In Russ.). DOI: 10.1007/s10517-017-3860-5.Дылева Ю.А., Груздева О.В., Белик Е.В., Акбашева О.Е., Учасова Е.Г., Бородкина Д.А. и др. Экспрессия гена и содержание адипонектина в жировой ткани у пациентов с ишемической болезнью сердца. Биомедицинская химия. 2019;65(3):239–244. DOI: 10.18097/pbmc20196503239.Dyleva Yu.A., Gruzdeva O.V., Belik E.V., Akbasheva O.E., Uchasova E.G., Borodkina D.A. et al. Gene expression and adiponectin content in adipose tissue in patients with coronary artery disease. Biomed. Khim. 2019;65(3):239–244 (In Russ.). DOI: 10.18097/pbmc20196503239.Gruzdeva O., Uchasova E., Dyleva Yu., Borodkina D., Akbasheva O., Antonova L. et al. Adipocytes directly affect coronary artery disease pathogenesis via induction of adipokine and cytokine imbalances. Front. Immunol. 2019;10:2163. DOI: 10.3389/fimmu.2019.02163.Gruzdeva O., Uchasova E., Dyleva Yu., Borodkina D., Akbasheva O., Antonova L. et al. Adipocytes directly affect coronary artery disease pathogenesis via induction of adipokine and cytokine imbalances. Front. Immunol. 2019;10:2163. DOI: 10.3389/fimmu.2019.02163.Son B.-K., Akishita M., Iijima K., Kozaki K., Maemura K., Eto M. et al. Adiponectin antagonizes stimulatory effect of tumor necrosis factor-α on vascular smooth muscle cell calcification: Regulation of growth arrest-specific gene 6-mediated survival pathway by adenosine 5′-monophosphate-activated protein kinase. Endocrinology. 2008;149(4):1646– 1653. DOI: 10.1210/en.2007-1021.Son B.-K., Akishita M., Iijima K., Kozaki K., Maemura K., Eto M. et al. Adiponectin antagonizes stimulatory effect of tumor necrosis factor-α on vascular smooth muscle cell calcification: Regulation of growth arrest-specific gene 6-mediated survival pathway by adenosine 5′-monophosphate-activated protein kinase. Endocrinology. 2008;149(4):1646– 1653. DOI: 10.1210/en.2007-1021.Luo X.H., Zhao L.L., Yuan L.Q., Wang M., Xie H., Liao E.Y. Development of arterial calcification in adiponectin-deficient mice: Adiponectin regulates arterial calcification. J. Bone Miner. Res. 2009;24(8):1461–1468. DOI: 10.1359/jbmr.090227.Luo X.H., Zhao L.L., Yuan L.Q., Wang M., Xie H., Liao E.Y. Development of arterial calcification in adiponectin-deficient mice: Adiponectin regulates arterial calcification. J. Bone Miner. Res. 2009;24(8):1461–1468. DOI: 10.1359/jbmr.090227.Fukuyo S., Yamaoka K., Sonomoto K., Oshita K., Okada Y., Saito K. et al. IL-6-accelerated calcification by induction of ROR2 in human adipose tissue-derived mesenchymal stem cells is STAT3 dependent. Rheumatology. 2014;53(7):1282–1290. DOI: 10.1093/rheumatology/ket496.Fukuyo S., Yamaoka K., Sonomoto K., Oshita K., Okada Y., Saito K. et al. IL-6-accelerated calcification by induction of ROR2 in human adipose tissue-derived mesenchymal stem cells is STAT3 dependent. Rheumatology. 2014;53(7):1282–1290. DOI: 10.1093/rheumatology/ket496.Larsen B.A., Laughlin G.A., Cummins K., Barrett-Connor E., Wasse C.L. Adipokines and severity and progression of coronary artery calcium: Findings from the Rancho Bernardo Study. Atherosclerosis. 2017;265:1–6. DOI: 10.1016/j.atherosclerosis.2017.07.022.Larsen B.A., Laughlin G.A., Cummins K., Barrett-Connor E., Wasse C.L. Adipokines and severity and progression of coronary artery calcium: Findings from the Rancho Bernardo Study. Atherosclerosis. 2017;265:1–6. DOI: 10.1016/j.atherosclerosis.2017.07.022.Du B., Ouyang A., Eng J.S., Fleenor B.S. Aortic perivascular adipose-derived interleukin-6 contributes to arterial stiffness in low-density lipoprotein receptor deficient mice. Am. J. Physiol. Heart Circulatory Physiol. 2015;308(11):H1382–H1390. DOI: 10.1152/ajpheart.00712.2014.Du B., Ouyang A., Eng J.S., Fleenor B.S. Aortic perivascular adipose-derived interleukin-6 contributes to arterial stiffness in low-density lipoprotein receptor deficient mice. Am. J. Physiol. Heart Circulatory Physiol. 2015;308(11):H1382–H1390. DOI: 10.1152/ajpheart.00712.2014.. Yao Y., Watson A.D., Ji S., Bostrom K.I. Heat shock protein 70 enhances vascular bone morphogenetic protein-4 signaling by binding matrix Gla protein. Circ. Res. 2009;105(6):575–584. DOI: 10.1161/circresaha.109.202333.. Yao Y., Watson A.D., Ji S., Bostrom K.I. Heat shock protein 70 enhances vascular bone morphogenetic protein-4 signaling by binding matrix Gla protein. Circ. Res. 2009;105(6):575–584. DOI: 10.1161/circresaha.109.202333.Reilly M.P., Iqbal N., Schutta M., Wolfe M.L., Scally M., Localio A.R. et al. Plasma leptin levels are associated with coronary atherosclerosis in type 2 diabetes. J. Clin. Endocrinol. Metab. 2004;89(8):3872–3878. DOI: 10.1210/jc.2003-031676.Reilly M.P., Iqbal N., Schutta M., Wolfe M.L., Scally M., Localio A.R. et al. Plasma leptin levels are associated with coronary atherosclerosis in type 2 diabetes. J. Clin. Endocrinol. Metab. 2004;89(8):3872–3878. DOI: 10.1210/jc.2003-031676.Qasim A., Mehta N.N., Tadesse M.G., Wolfe M.L., Rhodes T., Girman C. et al. Adipokines, insulin resistance and coronary artery calcification. J. Am. Coll. Cardiol. 2008;52(3): 231–236. DOI: 10.1016/j.jacc.2008.04.016.Qasim A., Mehta N.N., Tadesse M.G., Wolfe M.L., Rhodes T., Girman C. et al. Adipokines, insulin resistance and coronary artery calcification. J. Am. Coll. Cardiol. 2008;52(3): 231–236. DOI: 10.1016/j.jacc.2008.04.016.Parhami F., Tintut Y., Ballard A., Fogelman A.M., Demer L.L. Leptin enhances the calcification of vascular cells: artery wall as a target of leptin. Circ. Res. 2001;88(9):954–960. DOI: 10.1161/hh0901.090975.Parhami F., Tintut Y., Ballard A., Fogelman A.M., Demer L.L. Leptin enhances the calcification of vascular cells: artery wall as a target of leptin. Circ. Res. 2001;88(9):954–960. DOI: 10.1161/hh0901.090975.Zeadin M., Butcher M., Werstuck G., Khan M., Yee C.K., Shaughnessy S.G. Effect of leptin on vascular calcification in apolipoprotein E-deficient mice. Arterioscler. Thromb. Vasc. Biol. 2009;29(12):2069–2075. DOI: 10.1161/atvbaha.109.195255.Zeadin M., Butcher M., Werstuck G., Khan M., Yee C.K., Shaughnessy S.G. Effect of leptin on vascular calcification in apolipoprotein E-deficient mice. Arterioscler. Thromb. Vasc. Biol. 2009;29(12):2069–2075. DOI: 10.1161/atvbaha.109.195255.Dong F., Zhang X., Ren J. Leptin regulates cardiomyocyte con tractile function through endothelin-1 receptor-NADPH oxidase pathway. Hypertension. 2006;47(2):222–229. DOI: 10.1161/01.hyp.0000198555.51645.f1.Dong F., Zhang X., Ren J. Leptin regulates cardiomyocyte con tractile function through endothelin-1 receptor-NADPH oxidase pathway. Hypertension. 2006;47(2):222–229. DOI: 10.1161/01.hyp.0000198555.51645.f1.Schroeter M.R., Stein S., Heida N.-M., Leifheit-Nestler M., Cheng I.-F., Gogiraju R. et al. Leptin promotes the mobilization of vascular progenitor cells and neovascularization by NOX2-mediated activation of MMP9. Cardiovasc. Res. 2012;93(1):170–180. DOI: 10.1093/cvr/cvr275.Schroeter M.R., Stein S., Heida N.-M., Leifheit-Nestler M., Cheng I.-F., Gogiraju R. et al. Leptin promotes the mobilization of vascular progenitor cells and neovascularization by NOX2-mediated activation of MMP9. Cardiovasc. Res. 2012;93(1):170–180. DOI: 10.1093/cvr/cvr275.Zeidan A., Purdham D.M., Rajapurohitam V., Javadov S., Chakrabarti S., Karmazyn M. Leptin induces vascular smooth muscle cell hypertrophy through angiotensin IIand endothelin-1-dependent mechanisms and mediates stretchinduced hypertrophy. J. Pharmacol. Exp. Ther. 2005;315(3):1075–1084. DOI: 10.1124/jpet.105.091561.Zeidan A., Purdham D.M., Rajapurohitam V., Javadov S., Chakrabarti S., Karmazyn M. Leptin induces vascular smooth muscle cell hypertrophy through angiotensin IIand endothelin-1-dependent mechanisms and mediates stretchinduced hypertrophy. J. Pharmacol. Exp. Ther. 2005;315(3):1075–1084. DOI: 10.1124/jpet.105.091561.Fantuzzi G., Faggioni R. Leptin in the regulation of immunity, inflammation, and hematopoiesis. J. Leukoc. Biol. 2000;68(4):437–446.Fantuzzi G., Faggioni R. Leptin in the regulation of immunity, inflammation, and hematopoiesis. J. Leukoc. Biol. 2000;68(4):437–446.Bastard J.P., Maachi M., Lagathu C., Kim M.J., Caron M., Vidal H. et al. Recent advances in the relationship between obesity, inflammation, and insulin resistance. Eur. Cytokine Netw. 2006;17(1):4–12.Bastard J.P., Maachi M., Lagathu C., Kim M.J., Caron M., Vidal H. et al. Recent advances in the relationship between obesity, inflammation, and insulin resistance. Eur. Cytokine Netw. 2006;17(1):4–12.Vaughan T., Li L. Molecular mechanism underlying the inflammatory complication of leptin in macrophages. Mol. Immunol. 2010;47(15):2515– 2518. DOI: 10.1016/j.molimm.2010.06.006.Vaughan T., Li L. Molecular mechanism underlying the inflammatory complication of leptin in macrophages. Mol. Immunol. 2010;47(15):2515– 2518. DOI: 10.1016/j.molimm.2010.06.006.Byon C.H., Javed A., Dai Q., Kappes J.C., Clemens T.L., Darley-Usmar V.M. et al. Oxidative stress induces vascular calcification through modulation of the osteogenic transcription factor Runx2 by AKT signaling. J. Biol. Chem. 2008;283(22):15319–15327. DOI: 10.1074/jbc. m800021200.Byon C.H., Javed A., Dai Q., Kappes J.C., Clemens T.L., Darley-Usmar V.M. et al. Oxidative stress induces vascular calcification through modulation of the osteogenic transcription factor Runx2 by AKT signaling. J. Biol. Chem. 2008;283(22):15319–15327. DOI: 10.1074/jbc. m800021200.Szasz T., Bomfim G.F., Webb R.C. The influence of perivascular adipose tissue on vascular homeostasis. Vascular Health and Risk Management. 2013;9:105–116. DOI: 10.2147/vhrm.s33760.Szasz T., Bomfim G.F., Webb R.C. The influence of perivascular adipose tissue on vascular homeostasis. Vascular Health and Risk Management. 2013;9:105–116. DOI: 10.2147/vhrm.s33760.Fern´andez-Alfonso M.S., Gil-Ortega M., García-Prieto C.F., Aranguez I., RuizGayo M., Somoza B. Mechanisms of perivascular adipose tissue dysfunction in obesity. Int. J. Endocrinol. 2013;2013:402053. DOI: 10.1155/2013/402053.Fern´andez-Alfonso M.S., Gil-Ortega M., García-Prieto C.F., Aranguez I., RuizGayo M., Somoza B. Mechanisms of perivascular adipose tissue dysfunction in obesity. Int. J. Endocrinol. 2013;2013:402053. DOI: 10.1155/2013/402053.

The authors declare that there are no conflicts of interest present.