cardiotomskСибирский журнал клинической и экспериментальной медициныSiberian Journal of Clinical and Experimental Medicine2713-29272713-265XTSU publishing10.29001/2073-8552-2021-36-3-111-118cardiotomsk-1252Research ArticleКЛИНИЧЕСКИЕ ИССЛЕДОВАНИЯCLINICAL STUDIESОсобенности течения острой декомпенсации ишемической сердечной недостаточности и/или продолжающегося неблагоприятного ремоделирования левого желудочка у пациентов с выявленным вирусом герпеса человека 6-го типаFeatures of the course of acute decompensated ischemic heart failure and/or ongoing adverse left ventricular remodeling in patients with identified human herpes virus type 6https://orcid.org/0000-0002-9409-9085КручинкинаЕ. В.KruchinkinaE. V.

Кручинкина Екатерина Владимировна - младший научный сотрудник, отделение неотложной кардиологии.

634012, Томск, ул. Киевская, 111а

Ekaterina V. Kruchinkina, Junior Research Scientist, Cardiologist, Department of Emergency Cardiology.

111a, Kievskaya str., Tomsk, 634012

katy990@mail.ruhttps://orcid.org/0000-0001-8397-0296ОгурковаО. Н.OgurkovaO. N.

Огуркова Оксана Николаевна - кандидат медицинских наук, научный сотрудник, отделение клинической лабораторной диагностики.

634012, Томск, ул. Киевская, 111а

Oksana N. Ogurkova, Cand. Sci. (Med.), Research Scientist, Clinical Diagnostic Laboratory.

111a, Kievskaya str., Tomsk, 634012

oon@cardio-tomsk.ruhttps://orcid.org/0000-0002-3147-3025ГусаковаА. М.GusakovaA. M.

Гусакова Анна Михайловна - кандидат фарм. наук, научный сотрудник, отделение клинической лабораторной диагностики.

634012, Томск, ул. Киевская, 111а

Anna M. Gusakova, Cand. Sci. (Pharm.), Research Scientist, Clinical Diagnostic Laboratory.

111a, Kievskaya str., Tomsk, 634012

mag_a@mail.ruhttps://orcid.org/0000-0001-9645-6720СусловаТ. Е.SuslovaT. E.

Суслова Татьяна Евгеньевна - кандидат медицинских наук, заведующий отделением клинической лабораторной диагностики.

634012, Томск, ул. Киевская, 111а

Tatiana E. Suslova, Cand. Sci. (Med.), Head of Clinical Diagnostic Laboratory.

111a, Kievskaya str., Tomsk, 634012

tes@cardio-tomsk.ruhttps://orcid.org/0000-0002-4358-7329РябовВ. В.RyabovV. V.

Рябов Вячеслав Валерьевич - доктор медицинских наук, заместитель директора по научной и лечебной работе, заведующий отделением неотложной кардиологии.

634012, Томск, ул. Киевская, 111а

Vyacheslav V. Ryabov, Dr. Sci. (Med.), Leading Research Scientist, Head of Department of Emergency Cardiology.

111a, Kievskaya str., Tomsk, 634012

rvvt@cardio-tomsk.ruНаучно-исследовательский институт кардиологии, Томский национальный исследовательский медицинский центр, Российская академия наукРоссияCardiology Research Institute, Tomsk National Research Medical Center, Russian Academy of SciencesRussian Federation202107102021363111118Copyright © Кручинкина Е.В., Огуркова О.Н., Гусакова А.М., Суслова Т.Е., Рябов В.В., 20212021Кручинкина Е.В., Огуркова О.Н., Гусакова А.М., Суслова Т.Е., Рябов В.В.Kruchinkina E.V., Ogurkova O.N., Gusakova A.M., Suslova T.E., Ryabov V.V.Данная работа распространяется под лицензией Creative Commons Attribution 4.0.This work is licensed under a Creative Commons Attribution 4.0 License.https://www.sibjcem.ru/jour/article/view/1252Цель

Цель: определить сывороточные уровни иммуноглобулинов класса М и G к вирусу герпеса человека 6-го типа (анти-HHV-6 IgM и IgG) и особенности клинического и морфологического портрета больных острой декомпенсацией ишемической хронической сердечной недостаточностью (ОДХСН) и/или неблагоприятным ремоделированием левого желудочка (ЛЖ).

Материал и методы

Материал и методы. Выполнено открытое нерандомизированное, одноцентровое, проспективное исследование, зарегистрированное на сайте Clinicaltrials.gov (# NCT02649517). В исследование включены 25 пациентов (84% составляют мужчины, фракция выброса (ФВ) ЛЖ ≤ 40%). Всем пациентам выполнена инвазивная коронарная ангиография и эндомиокардиальная биопсия (ЭМБ). Проведен иммуногистохимический (ИГХ) анализ ткани миокарда на экспрессию антигенов HHV-6, определение комплимента C1q, главного комплекса гистосовместимости класса II (MHC II), В-лимфоцитарного антигена (CD-19). Установлен сывороточный уровень анти-HHV-6 IgM и G с помощью иммуноферментного анализа (ИФА) c расчетом коэффициента позитивности (КП). За положительный результат принимали величину КП ≥ 0,8.

Результаты

Результаты. По результатам ЭМБ, у 15 (60%) из 25 включенных в исследование пациентов выявлена экспрессия антигенов HHV-6, из них в 10 случаях диагностирован HHV-6 – позитивный миокардит, у 5 больных – вирусоносительство. Вирусно-аутоиммунный характер миокардита, по данным морфологии, подтвержден в 3 (30%) случаях. По данным ИФА (18 больных), анти-HHV-6 IgM выявлены у 5 пациентов (28%), анти-HHV-6 IgG определялись чаще у 11 (61%). Одновременное наличие анти-HHV-6 IgM и анти-HHV-6 IgG было зарегистрировано у 2 (11%) пациентов. Кроме того, в 2 (11%) случаях анти-HHV-6 отсутствовали. У 8 (44%) пациентов с HHV-6 – позитивным миокардитом анти-HHV-6 IgM – в 3 (17%), анти-HHV-6 IgG – в 3 (17%) случаях определялись в сыворотке крови и отсутствовали анти-HHV-6 IgM, IgG – в 2 (11%) случаях. Вместе с тем при вирусоносительстве обнаруживался анти-HHV-6 IgM в 1 (20%) и анти-HHV-6 IgG в 4 (80%) случаев. У 5 (28%) пациентов при отсутствии экспрессии антигенов HHV-6 в 1 (5,6%) случае выявляли анти-HHV-6 IgM, в 2 (11%) случаях – анти-HHV-6 IgG. В зависимости от уровня анти-HHV-6 IgM в сыворотке крови пациенты разделены на 2 группы: 1-я группа – пациенты с положительным анти-HHV-6 IgM (n = 5), 2-я группа пациенты без положительного анти-HHV-6 IgM (n = 13). Среди клинико-инструментальных показателей различия установлены только в продолжительности анамнеза ХСН, она была большей в 1-й группе 22,5 [14,5; 75,5] против 11,0 [8,0; 12,0] (р = 0,045). Согласно результатам имммуногистохимического исследования, среди изученных маркеров в ткани миокарда значимых различий между группами не выявлено. Не установлена взаимосвязь между выраженностью экспрессии антигенов HHV-6 в ткани миокарда и сывороточными уровнями анти-HHV-6 IgM и IgG.

Выводы

Выводы. У пациентов с ОДХСН и/или неблагоприятным ремоделированием ЛЖ после полной реваскуляризации миокарда диагностирована высокая частота встречаемости экспрессии антигенов HHV-6 в ткани миокарда, степень выраженности которой не ассоциировалась с сывороточными уровнями анти-HHV-6 IgM и IgG.

Objective

Objective. To determine serum levels of immunoglobulin M (IgM) and G (IgG) antibodies to human herpes virus type 6 (HHV-6) (anti-HHV-6) and features of clinical and morphological portrait in patients with acute decompensated heart failure (ADHF) of ischemic genesis and/or adverse left ventricular (LV) remodeling.

Material and Methods

Material and Methods. This open-label, nonrandomized, single-center, prospective trial was registered at clinicaltrials. gov (#NCT02649517) and comprised 25 patients (84% men) with ADHF and LV ejection fraction (EF) ≤ 40%. All patients underwent endomyocardial biopsy (EMB) with immunohistochemistry (IHC) analysis for the presence of HHV-6, compliment C1q, major histocompatibility complex of class II (MHC II), and B-lymphocyte antigen (CD19) as the markers of autoimmune reaction as well as the serum levels of anti-HHV-6 IgM and IgG. Serum levels of IgM and IgG were measured using enzymelinked immunosorbent assay (ELISA) with the calculation of positivity coefficient (PC) according to manufacturer instructions. The test results were interpreted as positive when PC value was greater than 0.8.

Results

Results. The endomyocardial biopsy study detected HHV-6 antigen expression in 15 (60%) out of 25 enrolled patients including 10 cases with diagnosed HHV-6-positive myocarditis and five patients with carriage of viruses. According to IHC, the autoimmune HHV-6 myocarditis was confirmed in three cases (30%). The data of ELISA (n = 18) detected anti-HHV-6 IgM in 5 patients (28%) and anti-HHV-6 IgG in 11 cases (61%). The simultaneous presence of both anti-HHV-6 IgM and IgG was detected in two patients (11%). In addition, anti-HHV-6 IgM and IgG were absent in two (11%) cases. Eight patients (44%) with HHV-6-positive myocarditis included three patients (17%) tested positive for serum anti-HHV-6 IgM, three patients (17%) tested positive for serum anti-HHV-6 IgG, and two patients (11%) who had nether anti-HHV-6 IgM nor anti-HHV-6 IgG in blood serum. Among virus carriers, one patient (20%) was tested positive for anti-HHV-6 IgM and four patients (80%) were tested positive for anti-HHV-6 IgG. The patients without HHV-6 antigen expression (n = 5, 28%) included one patient (5.6%) tested positive for anti-HHV-6 IgM and two patients (11%) tested positive for anti-HHV-6 IgG. The entire sample of patients was divided into two groups depending on the serum level of anti-HHV-6 IgM: group 1 comprised patients tested positive for anti-HHV-6 IgM (n = 5); group 2 comprised patients (n = 13) tested negative for anti-HHV-6 IgM. Clinical and instrumental parameters differed only in the duration of CHF history, which was greater in group 1 than in group 2 (11.0 [8.0; 12.0] vs. 22.5 [14.5; 75.5] months, respectively (p = 0.045). The groups did not significantly differ in the studied markers in myocardial tissue according to the results of IHC analysis. No associations were found between the severity of HHV-6 antigen expression and serum levels of anti-HHV-6 IgM and IgG.

Conclusion

Conclusion. Patients with ADHF and/or adverse LV remodeling after complete myocardial revascularization had higher percentage of HHV-6 antigen expression whose severity was not associated with the serum levels of anti-HHV-6 IgM and IgG.

острая декомпенсация хронической сердечной недостаточностинеблагоприятное ремоделирование левого желудочкавирус герпеса человека 6-го типаишемическая болезнь сердцаэндомиокардиальная биопсияантитела к ННV-6 класса M и Gacute decompensated heart failureadverse left ventricular remodelinghuman herpesvirus type 6ischemic heart diseaseendomyocardial biopsyanti-HHV-6 IgM and IgGReferencesVirani S.S., Alonso A., Benjamin E.J., Bittencourt M.S., Callaway C.W., Carson A.P. et al. Heart Disease and Stroke Statistics – 2020 Update: A Report From the American Heart Association. Circulation. 2020;141(9):e139–e596. DOI: 10.1161/CIR.0000000000000757.Virani S.S., Alonso A., Benjamin E.J., Bittencourt M.S., Callaway C.W., Carson A.P. et al. Heart Disease and Stroke Statistics – 2020 Update: A Report From the American Heart Association. Circulation. 2020;141(9):e139–e596. DOI: 10.1161/CIR.0000000000000757.Degoricija V., Trbušić M., Potočnjak I., Radulović B., Terešak D.S., Pregartner G. et al. Acute Heart Failure developed as worsening of Chronic Heart Failure is associated with increased mortality compared to de novo cases. Sci. Rep. 2019;9(1):8403. DOI: 10.1038/s41598-019-44069-7.Degoricija V., Trbušić M., Potočnjak I., Radulović B., Terešak D.S., Pregartner G. et al. Acute Heart Failure developed as worsening of Chronic Heart Failure is associated with increased mortality compared to de novo cases. Sci. Rep. 2019;9(1):8403. DOI: 10.1038/s41598-019-44069-7.Farmakis D., Parissis J., Lekakis J., Philippathos G. Acute Heart Failure: Epidemiology, risk factors, and prevention. Rev. Esp. Cardiol. (Engl. Ed.). 2015;68(3):245–248. DOI: 10.1016/j.rec.2014.11.004.Farmakis D., Parissis J., Lekakis J., Philippathos G. Acute Heart Failure: Epidemiology, risk factors, and prevention. Rev. Esp. Cardiol. (Engl. Ed.). 2015;68(3):245–248. DOI: 10.1016/j.rec.2014.11.004.Rich J.D., Burns J., Freed B.H., Maurer M.S., Burkhoff D., Shah S.J. et al. Meta-analysis Global Group in Chronic Heart Failure (MAGGIC): Validation of a Simple Tool for the Prediction of Morbidity and Mortality in Heart Failure With Preserved Ejection Fraction. J. Am. Heart Assoc. 2018;7(20):e009594. DOI: 10.1161/JAHA.118.009594.Rich J.D., Burns J., Freed B.H., Maurer M.S., Burkhoff D., Shah S.J. et al. Meta-analysis Global Group in Chronic Heart Failure (MAGGIC): Validation of a Simple Tool for the Prediction of Morbidity and Mortality in Heart Failure With Preserved Ejection Fraction. J. Am. Heart Assoc. 2018;7(20):e009594. DOI: 10.1161/JAHA.118.009594.Pryds K., Schmidt M.R., Bjerre M., Thiel S., Refsgaard J., Bøtker H.E. et al. Effect of long-term remote ischemic conditioning on inflammation and cardiac remodeling. Scand. Cardiovasc J. 2019;53(4):183–191. DOI: 10.1080/14017431.2019.1622770.Pryds K., Schmidt M.R., Bjerre M., Thiel S., Refsgaard J., Bøtker H.E. et al. Effect of long-term remote ischemic conditioning on inflammation and cardiac remodeling. Scand. Cardiovasc J. 2019;53(4):183–191. DOI: 10.1080/14017431.2019.1622770.Bacmeister L., Schwarzl M., Warnke S., Stoffers B., Blankenberg S., Westermann D. et al. Inflammation and fibrosis in murine models of heart failure. Basic Res. Cardiol. 2019;114(3):19. DOI: 10.1007/s00395019-0722-5.Bacmeister L., Schwarzl M., Warnke S., Stoffers B., Blankenberg S., Westermann D. et al. Inflammation and fibrosis in murine models of heart failure. Basic Res. Cardiol. 2019;114(3):19. DOI: 10.1007/s00395019-0722-5.Kercheva M., Gusakova A.M., Ryabova T.R., Suslova T.E., Kzhyshkowska J., Ryabov V.V. Serum levels of bone morphogenetic proteins 2 and 4 in patients with acute myocardial infarction. Cells. 2020;9(10):2179. DOI: 10.3390/cells9102179.Kercheva M., Gusakova A.M., Ryabova T.R., Suslova T.E., Kzhyshkowska J., Ryabov V.V. Serum levels of bone morphogenetic proteins 2 and 4 in patients with acute myocardial infarction. Cells. 2020;9(10):2179. DOI: 10.3390/cells9102179.Mozaffarian D., Benjamin E.J., Go A.S., Arnett D.K., Blaha M.J., Cushman M. et al. Heart Disease and Stroke Statistics – 2016 Update. A Report from the American Heart Association. Circulation. 2016;133(4):e38– e360. DOI: 10.1161/CIR.0000000000000350.Mozaffarian D., Benjamin E.J., Go A.S., Arnett D.K., Blaha M.J., Cushman M. et al. Heart Disease and Stroke Statistics – 2016 Update. A Report from the American Heart Association. Circulation. 2016;133(4):e38– e360. DOI: 10.1161/CIR.0000000000000350.Bertero E., Störk S., Maack C. REPORT-HF reveals global inequalities in health care provision and prognosis of patients with acute heart failure. Cardiovasc. Res. 2020;116(10):e112–e114. DOI: 10.1093/cvr/cvaa194.Bertero E., Störk S., Maack C. REPORT-HF reveals global inequalities in health care provision and prognosis of patients with acute heart failure. Cardiovasc. Res. 2020;116(10):e112–e114. DOI: 10.1093/cvr/cvaa194.Zhang Y., Bauersachs J., Langer H.F. Immune mechanisms in heart failure. Eur. J. Heart Fail. 2017;19(11):1379–1389. DOI: 10.1002/ejhf.942.Zhang Y., Bauersachs J., Langer H.F. Immune mechanisms in heart failure. Eur. J. Heart Fail. 2017;19(11):1379–1389. DOI: 10.1002/ejhf.942.Caforio A.L., Pankuweit S., Arbustini E., Basso C., Gimeno-Blanes J., Felix S.B. et al. Current state of knowledge on aetiology, diagnosis, management, and therapy of myocarditis: A position statement of the European Society of Cardiology Working Groupon Myocardial and Pericardial Diseases. Eur. Heart J. 2013;34(33):2636–2648, 2648a–2648d. DOI: 10.1093/eurheartj/eht210.Caforio A.L., Pankuweit S., Arbustini E., Basso C., Gimeno-Blanes J., Felix S.B. et al. Current state of knowledge on aetiology, diagnosis, management, and therapy of myocarditis: A position statement of the European Society of Cardiology Working Groupon Myocardial and Pericardial Diseases. Eur. Heart J. 2013;34(33):2636–2648, 2648a–2648d. DOI: 10.1093/eurheartj/eht210.Maisch B., Alter P. Treatment options in myocarditis and inflammatory cardiomyopathy. Herz. 2018;43(5):423–430. DOI: 10.1007/s00059-0184719-x.Maisch B., Alter P. Treatment options in myocarditis and inflammatory cardiomyopathy. Herz. 2018;43(5):423–430. DOI: 10.1007/s00059-0184719-x.Tschöpe C., Ammirati E., Bozkurt B., Caforio A.L., Cooper L.T., Felix S.B. et al. Myocarditis and inflammatory cardiomyopathy: Сurrent evidence and future directions. Nat. Rev. Cardiol. 2021;18(3):169–193. DOI: 10.1038/s41569-020-00435-x.Tschöpe C., Ammirati E., Bozkurt B., Caforio A.L., Cooper L.T., Felix S.B. et al. Myocarditis and inflammatory cardiomyopathy: Сurrent evidence and future directions. Nat. Rev. Cardiol. 2021;18(3):169–193. DOI: 10.1038/s41569-020-00435-x.Agut H., Bonnafous P., Gautheret-Dejean A. Laboratory and clini cal aspects of human herpesvirus 6 infections. Clin. Microbiol. Rev. 2015;28(2):313–335. DOI: 10.1128/CMR.00122-14.Agut H., Bonnafous P., Gautheret-Dejean A. Laboratory and clini cal aspects of human herpesvirus 6 infections. Clin. Microbiol. Rev. 2015;28(2):313–335. DOI: 10.1128/CMR.00122-14.De Bolle L., Naesens L., De Clercq E. Update on human herpesvirus 6 biology, clinical features, and therapy. Clin. Microbiol. Rev. 2005;18(1):217–245. DOI: 10.1128/CMR.18.1.217-245.2005.De Bolle L., Naesens L., De Clercq E. Update on human herpesvirus 6 biology, clinical features, and therapy. Clin. Microbiol. Rev. 2005;18(1):217–245. DOI: 10.1128/CMR.18.1.217-245.2005.Lang R.M., Badano L.P., Mor-Avi V., Afilalo J., Armstrong A., Ernande L. et al. Recommendations for cardiac chamber quantification by echocardiography in adults: an update from the American Society of Echocardiography and the European Association of Cardiovascular Imaging. J. Am. Soc. Echocardiogr. 2015;28(1):1–39.e14. DOI: 10.1016/j. echo.2014.10.003.Lang R.M., Badano L.P., Mor-Avi V., Afilalo J., Armstrong A., Ernande L. et al. Recommendations for cardiac chamber quantification by echocardiography in adults: an update from the American Society of Echocardiography and the European Association of Cardiovascular Imaging. J. Am. Soc. Echocardiogr. 2015;28(1):1–39.e14. DOI: 10.1016/j. echo.2014.10.003.Caforio A.L., Marcolongo R., Jahns R., Fu M., Felix S.B., Iliceto S. Immune-mediated and autoimmune myocarditis: Сlinical presentation, diagnosis and management. Heart Fail. Rev. 2013;18(6):715–732. DOI: 10.1007/s10741-012-9364-5.Caforio A.L., Marcolongo R., Jahns R., Fu M., Felix S.B., Iliceto S. Immune-mediated and autoimmune myocarditis: Сlinical presentation, diagnosis and management. Heart Fail. Rev. 2013;18(6):715–732. DOI: 10.1007/s10741-012-9364-5.Basso C., Calabrese F., Angelini A., Carturan E., Thiene G. Classification and histological, immunohistochemical, and molecular diagnosis of inflammatory myocardial disease. Heart Fail. Rev. 2013;18(6):673–681. DOI: 10.1007/s10741-012-9355-6.Basso C., Calabrese F., Angelini A., Carturan E., Thiene G. Classification and histological, immunohistochemical, and molecular diagnosis of inflammatory myocardial disease. Heart Fail. Rev. 2013;18(6):673–681. DOI: 10.1007/s10741-012-9355-6.Maisch B., Pankuweit S. Inflammatory dilated cardiomyopathy: Еtiolo gy and clinical management. Herz. 2020;45(3):221–229. DOI: 10.1007/s00059-020-04900-8.Maisch B., Pankuweit S. Inflammatory dilated cardiomyopathy: Еtiolo gy and clinical management. Herz. 2020;45(3):221–229. DOI: 10.1007/s00059-020-04900-8.Escher F., Kühl U., Gross U., Westermann D., Poller W., Tschöpe C. et al. Aggravation of left ventricular dysfunction in patients with biopsy-proven cardiac human herpesvirus A and B infection. J. Clin. Virol. 2015;63:1–5. DOI: 10.1016/j.jcv.2014.11.026.Escher F., Kühl U., Gross U., Westermann D., Poller W., Tschöpe C. et al. Aggravation of left ventricular dysfunction in patients with biopsy-proven cardiac human herpesvirus A and B infection. J. Clin. Virol. 2015;63:1–5. DOI: 10.1016/j.jcv.2014.11.026.Шарипова Е.В., Бабаченко И.В., Левина А.С. Поражение сердечно-сосудистой системы при вирусных инфекциях. Журнал инфектологии. 2017;9(4):14–23. DOI: 10.22625/2072-6732-2017-9-4-14-23.Sharipova E.V., Babachenko I.V., Levina A.S. Defeat of the cardiovascular system in viral infections. Journal Infectology. 2017;9(4):14–23 (In Russ.). DOI: 10.22625/2072-6732-2017-9-4-14-23.Никитская Е.А., Марюхнич Е.В., Саввинова П.П., Пинегина Н.В., Шпектор А.В., Васильева Е.Ю. и др. Вирусы герпеса человека и атеросклероз. Современный взгляд. Креативная кардиология. 2015;9(2):54–62. DOI: 10.15275/kreatkard.2015.02.05.Nikitskaya E.A., Maryukhnich E.V., Savvinova P.P., Pinegina N.V., Shpektor A.V., Vasilieva E.Yu. et al. Human herpesviruses and atherosclerosis. Modern point of view. Creative Cardiology. 2015;9(2):54–62 (In Russ.). DOI: 10.15275/kreatkard.2015.02.05.King O., Al Khalili Y. Herpes virus type 6. In: StatPearls [Internet]. Treasure Island (FL): StatPearls Publishing; 2021.King O., Al Khalili Y. Herpes virus type 6. In: StatPearls [Internet]. Treasure Island (FL): StatPearls Publishing; 2021.Mahfou F., Gartner B., Kindermann M., Ukena C., Gadomski K., Klingel K. et al. Virus serology in patients with suspected myocarditis: Utility or futility? Eur. Heart J. 2011;32(7):897–903. DOI: 10.1093/eurheartj/ehq493.Mahfou F., Gartner B., Kindermann M., Ukena C., Gadomski K., Klingel K. et al. Virus serology in patients with suspected myocarditis: Utility or futility? Eur. Heart J. 2011;32(7):897–903. DOI: 10.1093/eurheartj/ehq493.

The authors declare that there are no conflicts of interest present.