cardiotomskСибирский журнал клинической и экспериментальной медициныSiberian Journal of Clinical and Experimental Medicine2713-29272713-265XTSU publishing10.29001/2073-8552-2021-36-4-52-61cardiotomsk-1284Research ArticleКЛИНИЧЕСКИЕ ИССЛЕДОВАНИЯCLINICAL STUDIESБронхиальная астма в структуре генетических связей синтропии сердечно-сосудистого континуумаBronchial asthma in the genetic framework of cardiovascular continuum syntropyhttps://orcid.org/0000-0002-1103-3073БрагинаЕ. Ю.BraginaE. Yu.

 канд. биол. наук, старший научный сотрудник, лаборатория популяционной генетики

 634050, Российская Федерация, Томск, наб. реки Ушайки, 10 

 Cand. Sci. (Biol.), Senior Research Scientist, Laboratory of Population Genetics

10, Nab. Ushaiki, Tomsk, 634050, Russian Federation 

elena.bragina72@gmail.comhttps://orcid.org/0000-0002-9527-7015ГончароваИ. А.GoncharovaI. A.

 канд. биол. наук, старший научный сотрудник, лаборатория популяционной генетики

 634050, Российская Федерация, Томск, наб. реки Ушайки, 10 

 Cand. Sci. (Biol.), Research Scientist, Laboratory of Population Genetics

10, Nab. Ushaiki, Tomsk, 634050, Russian Federation 

irina-goncharova@medgenetics.ruhttps://orcid.org/0000-0001-6848-7749ЖалсановаИ. Ж.ZhalsanovaI. Zh.

 младший научный сотрудник, лаборатория геномики орфанных болезней

 634050, Российская Федерация, Томск, наб. реки Ушайки, 10 

 Junior Research Scientist, Laboratory of Genomics of Orphan Diseases 

10, Nab. Ushaiki, Tomsk, 634050, Russian Federation 

irina.zhalsanova@medgenetics.ruhttps://orcid.org/0000-0001-9858-366XНемеровЕ. В.NemerovE. V.

 канд. мед. наук, доцент кафедры общей врачебной практики и поликлинической терапии

 634050, Российская Федерация, Томск, Московский тракт, 2 

 Cand. Sci. (Biol.), Associate Professor, Department of General Medical Practice and Polyclinic Therapy

 2, Moskovsky tract, Tomsk, 634050, Russian Federation 

nemerevg@mail.ruhttps://orcid.org/0000-0002-0673-4094НазаренкоМ. С.NazarenkoM. S.

 д-р мед. наук, руководитель лаборатории популяционной генетики; профессор кафедры медицинской генетики 

 634050, Российская Федерация, Томск, наб. реки Ушайки, 10 

 634050, Российская Федерация, Томск, Московский тракт, 2 

 Dr. Sci. (Biol.), Head of the Laboratory of Population Genetics; Professor, Department of Medical Genetics

10, Nab. Ushaiki, Tomsk, 634050, Russian Federation 

 2, Moskovsky tract, Tomsk, 634050, Russian Federation 

maria.nazarenko@medgenetics.ruhttps://orcid.org/0000-0002-1439-6259ФрейдинМ. Б.FreidinM. B.

 д-р биол. наук, старший научный сотрудник, лаборатория популяционной генетики 

 634050, Российская Федерация, Томск, наб. реки Ушайки, 10 

 Dr. Sci. (Biol.), Senior Research Scientist, Laboratory of Population Genetics

 10, Nab. Ushaiki, Tomsk, 634050, Russian Federation 

mfreidin@medgenetics.ruНаучно-исследовательский институт медицинской генетики, Томский национальный исследовательский медицинский центр Российской академии наукРоссияResearch Institute of Medical Genetics, Tomsk National Research Medical Center, Russian Academy of SciencesRussian FederationСибирский государственный медицинский университет Министерства здравоохранения Российской ФедерацииРоссияSiberian State Medical University Russian FederationНаучно-исследовательский институт медицинской генетики, Томский национальный исследовательский медицинский центр Российской академии наук; Сибирский государственный медицинский университет Министерства здравоохранения Российской ФедерацииРоссияResearch Institute of Medical Genetics, Tomsk National Research Medical Center, Russian Academy of Sciences; Siberian State Medical UniversityRussian Federation2021020120223645261Copyright © Брагина Е.Ю., Гончарова И.А., Жалсанова И.Ж., Немеров Е.В., Назаренко М.С., Фрейдин М.Б., 20222022Брагина Е.Ю., Гончарова И.А., Жалсанова И.Ж., Немеров Е.В., Назаренко М.С., Фрейдин М.Б.Bragina E.Y., Goncharova I.A., Zhalsanova I.Z., Nemerov E.V., Nazarenko M.S., Freidin M.B.Данная работа распространяется под лицензией Creative Commons Attribution 4.0.This work is licensed under a Creative Commons Attribution 4.0 License.https://www.sibjcem.ru/jour/article/view/1284

Артериальная гипертензия (АГ), ишемическая болезнь сердца (ИБС), инфаркт миокарда, ожирение, сахарный диабет 2-го типа являются достаточно распространенными сопутствующими заболеваниями у пациентов с бронхиальной астмой (БА). Причины их развития многофакторны, в том числе обусловлены участием наследственности. Однако немного известно относительно генов, участвующих в развитии коморбидности БА и болезней, составляющих сердечно-сосудистый континуум.Цель исследования: изучить ассоциации полиморфных генетических вариантов, потенциально вовлеченных в развитие БА в сочетании с АГ, ИБС, сахарным диабетом 2-го типа и ожирением.Материал и методы. Генотипирование 92 однонуклеотидных вариантов (SNPs) выполнено с помощью масс-спектрометрии MALDI-TOF у пациентов с БА в сочетании с сердечно-сосудистыми/метаболическими нарушениями (МН) (n = 162) в сравнении с контрольной группой практически здоровых индивидов (n = 153).Результаты. Развитие фенотипов БА в сочетании с сердечно-сосудистыми нарушениями/МН ассоциировано с отдельными генетическими вариантами, влияющими на экспрессию генов, в том числе CAT, TLR4, ELF5, ABTB2, UTP25, TRAF3IP3, NFKB1, LOC105377347, C1orf74, IRF6 и других, в органах-мишенях исследуемого профиля заболеваний. Из всех исследуемых вариантов только один SNP (rs11590807), являющийся регуляторным для генов UTP25; IRF6; TRAF3IP3; RP1-28O10.1, ассоциирован со всеми изученными коморбидными фенотипами БА с заболеваниями сердечно-сосудистого континуума.Заключение. Полученные результаты демонстрируют, что выявленные однонуклеотидные полиморфные варианты, регулирующие экспрессию многих генов, могут быть потенциальными биологическими маркерами сложных причинно-следственных связей между БА и кардиометаболическими нарушениями.

Hypertension, coronary heart disease, myocardial infarction, obesity, and type 2 diabetes mellitus are common comorbidities in patients with bronchial asthma. The causes for developing these diseases are multifactorial and involve inherited genetic factors. However, little is known about the genes contributing to the development of comorbidities in bronchial asthma and cardiovascular disease continuum.Objective. To examine the associations of genetic polymorphic variants potentially involved in the development of bronchial asthma comorbid with hypertension, coronary heart disease, type 2 diabetes mellitus, and obesity.Material and Methods. Genotyping of 92 single nucleotide polymorphisms (SNPs) was performed using MALDI-TOF mass spectrometry in patients with bronchial asthma associated with cardiovascular/metabolic disorders (n = 162) compared with a control group of apparently healthy individuals (n = 153).Results. The development of bronchial asthma phenotypes comorbid with cardiovascular/metabolic disorders was associated with the particular genetic variants affecting the expression of genes including CAT, TLR4, ELF5, ABTB2, UTP25, TRAF3IP3, NFKB1, LOC105377347, C1orf74, IRF6, and others in the target organs of study disease profile. Only one SNP (rs11590807), which is regulatory for the UTP25, IRF6, TRAF3IP3, and RP1-28O10.1 genes, was associated with all studied comorbid phenotypes of bronchial asthma and diseases of cardiovascular continuum.Conclusion. The obtained results demonstrated that the identified SNPs affecting the expression of many genes may serve as potential biological markers of complex causal relationships between bronchial asthma and cardiometabolic disorders.

многофакторные болезнибронхиальная астмасердечно-сосудистый континуумкоморбидностьассоциациягенSNPcomplex diseasesbronchial asthmacardiovascular diseasestype 2 diabetes mellitusobesitycomorbidityassociationgeneSNPработа выполнена в рамках Государственного задания Министерства науки и высшего образования № 075-00603-19-00the work was carried out according to the State Assignment by the Ministry of Science and Higher Education No. 075-00603-19-00ReferencesStern J., Pier J., Litonjua A.A. Asthma epidemiology and risk factors. Semin. Immunopathol. 2020;42(1):5–15. DOI: 10.1007/s00281-020-00785-1.Stern J., Pier J., Litonjua A.A. Asthma epidemiology and risk factors. Semin. Immunopathol. 2020;42(1):5–15. DOI: 10.1007/s00281-020-00785-1.Weatherburn C.J., Guthrie B., Mercer S.W., Morales D.R. Comorbidities in adults with asthma: Population-based cross-sectional analysis of 1.4 million adults in Scotland. Clin. Exp. Allergy. 2017;47(10):1246–1252. DOI: 10.1111/cea.12971.Weatherburn C.J., Guthrie B., Mercer S.W., Morales D.R. Comorbidities in adults with asthma: Population-based cross-sectional analysis of 1.4 million adults in Scotland. Clin. Exp. Allergy. 2017;47(10):1246–1252. DOI: 10.1111/cea.12971.Park S., Choi N.K., Kim S., Lee C.H. The relationship between metabolic syndrome and asthma in the elderly. Sci. Rep. 2018;8(1):9378. DOI: 10.1038/s41598-018-26621-z.Park S., Choi N.K., Kim S., Lee C.H. The relationship between metabolic syndrome and asthma in the elderly. Sci. Rep. 2018;8(1):9378. DOI: 10.1038/s41598-018-26621-z.Kankaanranta H., Kauppi P., Tuomisto L.E., Ilmarinen P. Emerging сomorbidities in adult asthma: Risks, clinical associations, and mechanisms. Mediators Inflamm. 2016;2016:3690628. DOI: 10.1155/2016/3690628.Kankaanranta H., Kauppi P., Tuomisto L.E., Ilmarinen P. Emerging сomorbidities in adult asthma: Risks, clinical associations, and mechanisms. Mediators Infl amm. 2016;2016:3690628. DOI: 10.1155/2016/3690628.Su X., Ren Y., Li M., Zhao X., Kong L., Kang J. Prevalence of comorbidities in asthma and nonasthma patients: A meta-analysis. Medicine (Baltimore). 2016;95(22):e3459. DOI: 10.1097/MD.0000000000003459.Su X., Ren Y., Li M., Zhao X., Kong L., Kang J. Prevalence of comorbidities in asthma and nonasthma patients: A meta-analysis. Medicine (Baltimore). 2016;95(22):e3459. DOI: 10.1097/MD.0000000000003459.Johansson Å., Rask-Andersen M., Karlsson T., Ek W.E. Genome-wide association analysis of 350 000 Caucasians from the UK Biobank identifies novel loci for asthma, hay fever and eczema. Hum. Mol. Genet. 2019;28(23):4022–4041. DOI: 10.1093/hmg/ddz175.Johansson Å., Rask-Andersen M., Karlsson T., Ek W.E. Genome-wide association analysis of 350 000 Caucasians from the UK Biobank identifi es novel loci for asthma, hay fever and eczema. Hum. Mol. Genet. 2019;28(23):4022–4041. DOI: 10.1093/hmg/ddz175.Bragina E.Y., Goncharova I.A., Garaeva A.F., Nemerov E.V., Babovskaya A.A., Karpov A.B. et al. Molecular relationships between bronchial asthma and hypertension as comorbid diseases. J. Integr. Bioinform. 2018;15(4):20180052. DOI: 10.1515/jib-2018-0052.Bragina E.Y., Goncharova I.A., Garaeva A.F., Nemerov E.V., Babovskaya A.A., Karpov A.B. et al. Molecular relationships between bronchial asthma and hypertension as comorbid diseases. J. Integr. Bioinform. 2018;15(4):20180052. DOI: 10.1515/jib-2018-0052.Брагина Е.Ю., Гончарова И.А., Фрейдин М.Б., Жалсанова И.Ж., Гомбоева Д.Е., Немеров Е.В. и др. Гаплотипический анализ генов CAT, TLR4 и IL10 у больных бронхиальной астмой с сопутствующей артериальной гипертензией. Сибирский научный медицинский журнал. 2019;39(6):55–64. DOI: 10.15372/SSMJ20190607.Bragina E.Yu., Goncharova I.A., Freidin M.B., Zhalsanova I.Zh., Gomboeva D.E., Nemerov E.V. et al. Analysis of haplotypes of CAT, TLR4, and IL10 genes in bronchial asthma patients comorbid with arterial hypertension. Siberian Scientifi c Medical Journal. 2019;39(6):55–64 (In Russ.). DOI: 10.15372/SSMJ20190607.Пузырев В.П. Генетические основы коморбидности у человека. Генетика. 2015;51(4):491–502.Puzyrev V.P. Genetic bases of human comorbidity. Russian Journal of Genetics. 2015;51(4):491–502 (In Russ.).Zolotareva O., Saik O.V., Königs C., Bragina E.Y., Goncharova I.A., Freidin M.B. et al. Comorbidity of asthma and hypertension may be mediated by shared genetic dysregulation and drug side eff ects. Sci. Rep. 2019;9(1):16302. DOI: 10.1038/s41598-019-52762-w.Zolotareva O., Saik O.V., Königs C., Bragina E.Y., Goncharova I.A., Freidin M.B. et al. Comorbidity of asthma and hypertension may be mediated by shared genetic dysregulation and drug side eff ects. Sci. Rep. 2019;9(1):16302. DOI: 10.1038/s41598-019-52762-w.Saik O.V., Demenkov P.S., Ivanisenko T.V., Bragina E.Y., Freidin M.B., Dosenko V.E. et al. Search for new candidate genes involved in the comorbidity of asthma and hypertension based on automatic analysis of scientifi c literature. J. Integr. Bioinform. 2018;15(4):20180054. DOI: 10.1515/jib-2018-0054.Saik O.V., Demenkov P.S., Ivanisenko T.V., Bragina E.Y., Freidin M.B., Dosenko V.E. et al. Search for new candidate genes involved in the comorbidity of asthma and hypertension based on automatic analysis of scientifi c literature. J. Integr. Bioinform. 2018;15(4):20180054. DOI: 10.1515/jib-2018-0054.Yu W., Gwinn M., Clyne M., Yesupriya A., Khoury M.J. A navigator for human genome epidemiology. Nat. Genet. 2008;40(2):124–125. DOI: 10.1038/ng0208-124.Yu W., Gwinn M., Clyne M., Yesupriya A., Khoury M.J. A navigator for human genome epidemiology. Nat. Genet. 2008;40(2):124–125. DOI: 10.1038/ng0208-124.Фрейдин М.Б., Брагина Е.Ю., Салтыкова И.В., Деева Е.В., Огородова Л.М., Пузырев В.П. Влияние дополнительной болезни (коморбидности) на ассоциацию аллергического ринита с вариантом rs12621643 гена KCNE4. Генетика. 2013;49(4):541–544. DOI: 10.7868/S001667581304005X.Freĭdin M.B., Bragina E.Iu., Saltykova I.V., Deeva E.V., Ogorodova L.M., Puzyrev V.P. et al. Eff ect of additional disease (сomorbidity) on association of allergic rhinitis with KCNE4 gene rs12621643 variant. Russian Journal of Genetics. 2013;49(4):541–544 (In Russ.). DOI: 10.7868/S001667581304005X.Swahn H., Sabith Ebron J., Lamar K.M., Yin S., Kerschner J.L., NandyMazumdar M. et al. Coordinate regulation of ELF5 and EHF at the chr11p13 CF modifi er region. J. Cell Mol. Med. 2019;23(11):7726–7740. DOI: 10.1111/jcmm.14646.Swahn H., Sabith Ebron J., Lamar K.M., Yin S., Kerschner J.L., NandyMazumdar M. et al. Coordinate regulation of ELF5 and EHF at the chr11p13 CF modifi er region. J. Cell Mol. Med. 2019;23(11):7726–7740. DOI: 10.1111/jcmm.14646.Zamel N., McClean P.A., Sandell P.R., Siminovitch K.A., Slutsky A.S. Asthma on Tristan da Cunha: Looking for the genetic link. The University of Toronto Genetics of Asthma Research Group. Am. J. Respir. Crit. Care Med. 1996;153(6):1902–1906. DOI: 10.1164/ajrccm.153.6.8665053.Zamel N., McClean P.A., Sandell P.R., Siminovitch K.A., Slutsky A.S. Asthma on Tristan da Cunha: Looking for the genetic link. The University of Toronto Genetics of Asthma Research Group. Am. J. Respir. Crit. Care Med. 1996;153(6):1902–1906. DOI: 10.1164/ajrccm.153.6.8665053.Hebert-Schuster M., Fabre E.E., Nivet-Antoine V. Catalase polymorphisms and metabolic diseases. Curr. Opin. Clin. Nutr. Metab. Care. 2012;15(4):397–402. DOI: 10.1097/MCO.0b013e328354a326.Hebert-Schuster M., Fabre E.E., Nivet-Antoine V. Catalase polymorphisms and metabolic diseases. Curr. Opin. Clin. Nutr. Metab. Care. 2012;15(4):397–402. DOI: 10.1097/MCO.0b013e328354a326.Li C., Ying W., Huang Z., Brehm T., Morin A., Vella A.T. et al. IRF6 regulates alternative activation by suppressing PPARγ in male murine macrophages. Endocrinology. 2017;158(9):2837–2847. DOI: 10.1210/en.2017-00053.Li C., Ying W., Huang Z., Brehm T., Morin A., Vella A.T. et al. IRF6 regulates alternative activation by suppressing PPARγ in male murine macrophages. Endocrinology. 2017;158(9):2837–2847. DOI: 10.1210/en.2017-00053.Margaryan S., Kriegova E., Fillerova R., Smotkova Kraiczova V., Manukyan G. Hypomethylation of IL1RN and NFKB1 genes is linked to the dysbalance in IL1β/IL-1Ra axis in female patients with type 2 diabetes mellitus. PLoS One. 2020;15(5):e0233737. DOI: 10.1371/journal. pone.0233737.Margaryan S., Kriegova E., Fillerova R., Smotkova Kraiczova V., Manukyan G. Hypomethylation of IL1RN and NFKB1 genes is linked to the dysbalance in IL1β/IL-1Ra axis in female patients with type 2 diabetes mellitus. PLoS One. 2020;15(5):e0233737. DOI: 10.1371/journal.pone.0233737.Ferreira M.A., Vonk J.M., Baurecht H., Marenholz I., Tian C., Hoff man J.D. et al. Shared genetic origin of asthma, hay fever and eczema elucidates allergic disease biology. Nat. Genet. 2017;49(12):1752–1757. DOI: 10.1038/ng.3985.Ferreira M.A., Vonk J.M., Baurecht H., Marenholz I., Tian C., Hoff man J.D. et al. Shared genetic origin of asthma, hay fever and eczema elucidates allergic disease biology. Nat. Genet. 2017;49(12):1752–1757. DOI: 10.1038/ng.3985.Bantulà M., Roca-Ferrer J., Arismendi E., Picado C. Asthma and obesity: Two diseases on the rise and bridged by infl ammation. J. Clin. Med. 2021;10(2):169. DOI: 10.3390/jcm10020169.Bantulà M., Roca-Ferrer J., Arismendi E., Picado C. Asthma and obesity: Two diseases on the rise and bridged by infl ammation. J. Clin. Med. 2021;10(2):169. DOI: 10.3390/jcm10020169.Pite H., Aguiar L., Morello J., Monteiro E.C., Alves A.C., Bourbon M. et al. Metabolic dysfunction and asthma: Current perspectives. J. Asthma Allergy. 2020;13:237–247. DOI: 10.2147/JAA.S208823Pite H., Aguiar L., Morello J., Monteiro E.C., Alves A.C., Bourbon M. et al. Metabolic dysfunction and asthma: Current perspectives. J. Asthma Allergy. 2020;13:237–247. DOI: 10.2147/JAA.S208823.

The authors declare that there are no conflicts of interest present.