cardiotomskСибирский журнал клинической и экспериментальной медициныSiberian Journal of Clinical and Experimental Medicine2713-29272713-265XTSU publishing10.29001/2073-8552-2021-36-4-70-77cardiotomsk-1287Research ArticleКЛИНИЧЕСКИЕ ИССЛЕДОВАНИЯCLINICAL STUDIESПолиморфизм митохондриальной ДНК и ишемия миокарда: ассоциация гаплогруппы НMitochondrial DNA polymorphism and myocardial ischemia: Association of haplogroup H with heart failurehttps://orcid.org/0000-0002-7692-9954ГолубенкоМ. В.GolubenkoM. V.

 канд. биол. наук, старший научный сотрудник, лаборатория популяционной генетики 

 634050, Российская Федерация, Томск, наб. реки Ушайки, 10 

 Cand. Sci. (Biol.), Senior Research Scientist, Laboratory of Population Genetics

 10, Nab. Ushaiki, Tomsk, 634050, Russian Federation 

maria.golubenko@medgenetics.ruhttps://orcid.org/0000-0002-2057-5923ШумаковаТ. В.ShumakovaT. V.

 канд. мед. наук, младший научный сотрудник, лаборатория популяционной генетики

 634050, Российская Федерация, Томск, наб. реки Ушайки, 10 

 Cand. Sci. (Med.), Junior Research Scientist, Laboratory of Population Genetics 

 10, Nab. Ushaiki, Tomsk, 634050, Russian Federation 

tv.shumakova@mail.ruhttps://orcid.org/0000-0002-0719-9732МакееваО. А.MakeevaO. A.

 канд. мед. наук, старший научный сотрудник, лаборатория наследственной патологии 

 634050, Российская Федерация, Томск, наб. реки Ушайки, 10 

 Cand. Sci. (Med.), Senior Research Scientist, Laboratory of Hereditary Pathology 

 10, Nab. Ushaiki, Tomsk, 634050, Russian Federation 

oksana.makeeva@medgenetics.ruhttps://orcid.org/0000-0002-3605-5009ТарасенкоН. В.TarasenkoN. V.

 канд. мед. наук, научный сотрудник, лаборатория популяционной генетики

 634050, Российская Федерация, Томск, наб. реки Ушайки, 10 

 Cand. Sci. (Med.), Research Scientist, Laboratory of Population Genetics 

 10, Nab. Ushaiki, Tomsk, 634050, Russian Federation 

nataly.tarasenko@medgenetics.ruhttps://orcid.org/0000-0002-9789-9555СалаховР. Р.SalakhovR. R.

 канд. мед. наук, научный сотрудник, лаборатория популяционной генетики

 634050, Российская Федерация, Томск, наб. реки Ушайки, 10 

 Cand. Sci. (Med.), Research Scientist, Laboratory of Population Genetics 

 10, Nab. Ushaiki, Tomsk, 634050, Russian Federation 

ramil.salakhov@medgenetics.ruhttps://orcid.org/0000-0001-9887-8214ШипулинВ. М.ShipulinV. M.

 д-р мед. наук, профессор, главный научный сотрудник

ORCID 0000-0003-1956-0692  

634012, Российская Федерация, Томск, ул. Киевская, 111а

 Dr. Sci. (Med.), Professor, Chief Research Scientist, Department of Cardiovascular Surgery

 111a, Kievskaya str., Tomsk, 634012, Russian Federation 

shipulin@cardio-tomsk.ruhttps://orcid.org/0000-0002-0673-4094НазаренкоМ. С.NazarenkoM. S.

 д-р мед. наук, руководитель лаборатории популяционной генетики

 634050, Российская Федерация, Томск, наб. реки Ушайки, 10 

 Dr. Sci. (Med.), Head of the Laboratory of Population Genetics 

 10, Nab. Ushaiki, Tomsk, 634050, Russian Federation 

maria.nazarenko@medgenetics.ruНаучно-исследовательский институт медицинской генетики, Томский национальный исследовательский медицинский центр Российской академии наукРоссияResearch Institute of Medical Genetics, Tomsk National Research Medical Center, Russian Academy of SciencesRussian FederationНаучно-исследовательский институт кардиологии, Томский национальный исследовательский медицинский центр Российской академии наукРоссияCardiology Research Institute, Tomsk National Research Medical Center, Russian Academy of SciencesRussian Federation2021030120223647077Copyright © Голубенко М.В., Шумакова Т.В., Макеева О.А., Тарасенко Н.В., Салахов Р.Р., Шипулин В.М., Назаренко М.С., 20222022Голубенко М.В., Шумакова Т.В., Макеева О.А., Тарасенко Н.В., Салахов Р.Р., Шипулин В.М., Назаренко М.С.Golubenko M.V., Shumakova T.V., Makeeva O.A., Tarasenko N.V., Salakhov R.R., Shipulin V.M., Nazarenko M.S.This work is licensed under a Creative Commons Attribution 4.0 License.https://www.sibjcem.ru/jour/article/view/1287

Патогенез атеросклероза и ишемической болезни сердца (ИБС) в значительной мере связан с окислительным стрессом и дисфункцией митохондрий. Митохондриальная ДНК, характеризующаяся высоким уровнем полиморфизма в популяциях человека, кодирует субъединицы дыхательной цепи митохондрий. Таким образом, митохондриальная ДНК может рассматриваться как кандидатный локус предрасположенности к сердечно-сосудистым заболеваниям.Цель исследования: провести анализ ассоциаций полиморфизма митохондриального генома с хронической сердечной недостаточностью (ХСН) у пациентов с ИБС.Материал и методы. Исследование проведено в двух группах индивидов: в группе пациентов с сочетанием ИБС и ХСН (175 человек) и в популяционной выборке жителей г. Томска (424 человека). Пациенты со II, III и IV функциональным классом ХСН, согласно классификации NYHA, составили 37, 50 и 13% соответственно. У всех пациентов проведено эхокардиографическое обследование, определен индекс массы тела и содержание липидных фракций в сыворотке крови. Средний возраст в группе пациентов составил 55,4 года, в популяционной выборке – 47,6 лет. Полиморфизм мтДНК изучали с помощью секвенирования гипервариабельного сегмента D-петли мтДНК и последующей классификации гаплотипов мтДНК по известным гаплогруппам. Сравнение частот гаплогрупп мтДНК в выборках проводили с помощью критерия χ2. Анализ ассоциаций генотипа с изменчивостью количественных признаков осуществляли с помощью дисперсионного анализа.Результаты. У пациентов мужского пола выявлена более высокая по сравнению с популяцией частота гаплогруппы Н (45,86% – в группе пациентов и 35,4% – в популяции), а также суммарная частота ее подгрупп за вычетом наиболее частой подгруппы Н1 (36,94 и 25,22% соответственно). Для гаплогруппы Н в целом уровень значимости различий р = 0,04; отношение шансов OR = 1,55 (95% доверительный интервал (ДИ) 1,02–2,34). Для гаплогруппы Н без подгруппы Н1 р = 0,02; OR = 1,74 (95% ДИ 1,12–2,70). Анализ количественных признаков выявил ассоциацию того же генетического маркера (гаплогруппа Н мтДНК) с уровнем липопротеинов высокой плотности (ЛПВП) (р = 0,03) и уровнем триглицеридов (ТГ) (р = 0,02) в сыворотке крови у мужчин в популяционной выборке.Заключение. Полученные результаты показывают, что принадлежность мтДНК к самой частой «европейской» гаплогруппе Н у мужчин может являться фактором риска для осложненного течения ИБС.

The pathogenesis of atherosclerosis and ischemic heart disease is associated with oxidative stress and mitochondrial dysfunction. Mitochondrial DNA encodes subunits of mitochondrial respiratory chain and is highly polymorphic in human populations. Mitochondrial DNA can be considered a candidate genetic locus for predisposition to cardiovascular diseases.Aim. To analyze the associations of the mitochondrial genome polymorphism and chronic heart failure in ischemic heart disease.Material and Methods. The study included two groups of individuals: patients with a combination of ischemic heart disease and chronic heart failure (n = 175) and a population sample of residents of Tomsk (n = 424). Percentages of patients with chronic heart failure of NYHA classes II, III, and IV were 37%, 50%, and 13%, respectively. All patients underwent echocardiographic examination; body mass index and the lipid fractions in blood serum were determined. The average was 55.4 years in patients and 47.6 years in the population sample. Polymorphism of mtDNA was studied by sequencing the hypervariable segment of D-loop of mtDNA and subsequent classification of mtDNA haplotypes into the known haplogroups. The mtDNA haplogroup frequencies were compared between the samples using the Chi-square test. The associations of genotype with quantitative trait variability were analyzed by variance analysis.Results. Male patients showed a higher frequency of haplogroup H compared to the population (45.86% in patients and 35.4% in population) and a higher total frequency of haplogroup H subgroups except the most frequent subgroup H1 (36.94% and 25.22%, respectively). The values of significance level (p-value) and odds ratio (OR) were determined as follows: p = 0.04; odds ratio OR = 1.55 (95% confidence interval (CI) 1.02–2.34) for haplogroup H as a whole; p = 0.02; OR = 1.74 (95% CI 1.12–2.70) for haplogroup H without subgroup H1. Analysis of quantitative traits revealed the associations of the same genetic marker (mtDNA haplogroup H) with the levels of high-density lipoproteins (p = 0.03) and triglycerides (p = 0.02) in blood serum of men in the population sample.Conclusion. The obtained results suggested that the most frequent European mtDNA haplogroup H may be a risk factor for the complications of ischemic heart disease in men.

ишемическая болезнь сердцахроническая сердечная недостаточностьмитохондриальная ДНКгенетический полиморфизмischemic heart diseasechronic heart failuremitochondrial DNAgenetic polymorphismисследование проведено в рамках Программы фундаментальных научных исследований РАН при частичной поддержке гранта РФФИ № 19-04-01322-А. Исследование выполнено с использованием образцов ДНК из биоколлекции «Биобанк населения Северной Евразии» и оборудования Центра коллективного пользования «Медицинская геномика» НИИ медицинской генетики Томского НИМЦthe study was performed in a framework of Basic Research Program of the Russian Academy of Sciences and was supported, in part, by RFBR grant to the project No. 19-04-01322-A. The study was performed using DNA samples from the biocollection “Biobank of the North Eurasia population” and equipment of the Core Facility “Medical Genomics” in the Research Institute of Medical Genetics of Tomsk NRMCReferencesKhera A.V., Chaffin M., Aragam K.G., Haas M.E., Roselli C., Choi S.H. et al. Genome-wide polygenic scores for common diseases identify individuals with risk equivalent to monogenic mutations. Nat. Genet. 2018;50(9):1219–1224. DOI: 10.1038/s41588-018-0183-z.Khera A.V., Chaffi n M., Aragam K.G., Haas M.E., Roselli C., Choi S.H. et al. Genome-wide polygenic scores for common diseases identify individuals with risk equivalent to monogenic mutations. Nat. Genet. 2018;50(9):1219–1224. DOI: 10.1038/s41588-018-0183-z.Fearon I.M., Faux S.P. Oxidative stress and cardiovascular disease: Novel tools give (free) radical insight. J. Mol. Cell Cardiol. 2009;47(3):372–381. DOI: 10.1016/j.yjmcc.2009.05.013.Fearon I.M., Faux S.P. Oxidative stress and cardiovascular disease: Novel tools give (free) radical insight. J. Mol. Cell Cardiol. 2009;47(3):372–381. DOI: 10.1016/j.yjmcc.2009.05.013.Gori T., Münzel T. Oxidative stress and endothelial dysfunction: Therapeutic implications. Ann. Med. 2011;43(4):259–272. DOI: 10.3109/07853890.2010.543920.Gori T., Münzel T. Oxidative stress and endothelial dysfunction: Therapeutic implications. Ann. Med. 2011;43(4):259–272. DOI: 10.3109/07853890.2010.543920.Mohammed S.A., Ambrosini S., Lüscher T., Paneni F., Costantino S. Epigenetic сontrol of mitochondrial function in the vasculature. Front. Cardiovasc. Med. 2020;7:28. DOI: 10.3389/fcvm.2020.00028.Mohammed S.A., Ambrosini S., Lüscher T., Paneni F., Costantino S. Epigenetic сontrol of mitochondrial function in the vasculature. Front. Cardiovasc. Med. 2020;7:28. DOI: 10.3389/fcvm.2020.00028.Andrews R.M., Kubacka I., Chinnery P.F., Lightowlers R.N., Turnbull D.M., Howell N. Reanalysis and revision of the Cambridge reference sequence for human mitochondrial DNA. Nat. Genet. 1999;23(2):147. DOI: 10.1038/13779.Andrews R.M., Kubacka I., Chinnery P.F., Lightowlers R.N., Turnbull D.M., Howell N. Reanalysis and revision of the Cambridge reference sequence for human mitochondrial DNA. Nat. Genet. 1999;23(2):147. DOI: 10.1038/13779.Van Oven M., Kayser M. Updated comprehensive phylogenetic tree of global human mitochondrial DNA variation. Hum. Mutat. 2009;30(2):E386–394. DOI: 10.1002/humu.20921.Van Oven M., Kayser M. Updated comprehensive phylogenetic tree of global human mitochondrial DNA variation. Hum. Mutat. 2009;30(2):E386–394. DOI: 10.1002/humu.20921.Torroni A., Huoponen K., Francalacci P., Petrozzi M., Morelli L., Scozzari R. et al. Classification of European mtDNAs from an analysis of three European populations. Genetics. 1996;144(4):1835–1850. DOI: 10.1093/genetics/144.4.1835.Torroni A., Huoponen K., Francalacci P., Petrozzi M., Morelli L., Scozzari R. et al. Classifi cation of European mtDNAs from an analysis of three European populations. Genetics. 1996;144(4):1835–1850. DOI: 10.1093/genetics/144.4.1835.Martínez-Redondo D., Marcuello A., Casajús J.A., Ara I., Dahmani Y., Montoya J. et al. Human mitochondrial haplogroup H: The highest VO-2max consumer – is it a paradox? Mitochondrion. 2010;10(2):102–107. DOI: 10.1016/j.mito.2009.11.005.Martínez-Redondo D., Marcuello A., Casajús J.A., Ara I., Dahmani Y., Montoya J. et al. Human mitochondrial haplogroup H: The highest VO-2max consumer – is it a paradox? Mitochondrion. 2010;10(2):102–107. DOI: 10.1016/j.mito.2009.11.005.Kudinov V.A., Alekseeva O.Y., Torkhovskaya T.I., Baskaev K.K., Artyushev R.I., Saburina I.N. et al. High-density lipoproteins as homeostatic nanoparticles of blood plasma. Int. J. Mol. Sci. 2020;21(22):8737. DOI: 10.3390/ijms21228737.Kudinov V.A., Alekseeva O.Y., Torkhovskaya T.I., Baskaev K.K., Artyushev R.I., Saburina I.N. et al. High-density lipoproteins as homeostatic nanoparticles of blood plasma. Int. J. Mol. Sci. 2020;21(22):8737. DOI: 10.3390/ijms21228737.Achilli A., Rengo C., Magri C., Battaglia V., Olivieri A., Scozzari R. et al. The molecular dissection of mtDNA haplogroup H confirms that the Franco-Cantabrian glacial refuge was a major source for the European gene pool. Am. J. Hum. Genet. 2004;75(5):910–918. DOI: 10.1086/425590.Achilli A., Rengo C., Magri C., Battaglia V., Olivieri A., Scozzari R. et al. The molecular dissection of mtDNA haplogroup H confi rms that the Franco-Cantabrian glacial refuge was a major source for the European gene pool. Am. J. Hum. Genet. 2004;75(5):910–918. DOI: 10.1086/425590.Elson J.L., Smith P.M., Greaves L.C., Lightowlers R.N., Chrzanowska-Lightowlers Z.M., Taylor R.W. et al. The presence of highly disruptive 16S rRNA mutations in clinical samples indicates a wider role for mutations of the mitochondrial ribosome in human disease. Mitochondrion. 2015;25:17–27. DOI: 10.1016/j.mito.2015.08.004.Elson J.L., Smith P.M., Greaves L.C., Lightowlers R.N., Chrzanowska-Lightowlers Z.M., Taylor R.W. et al. The presence of highly disruptive 16S rRNA mutations in clinical samples indicates a wider role for mutations of the mitochondrial ribosome in human disease. Mitochondrion. 2015;25:17–27. DOI: 10.1016/j.mito.2015.08.004.Minasyan L., Sreekumar P.G., Hinton D.R., Kannan R. Protective mechanisms of the mitochondrial-derived peptide humanin in oxidative and endoplasmic reticulum stress in RPE cells. Oxid. Med. Cell Longev. 2017;2017:1675230. DOI: 10.1155/2017/1675230.Minasyan L., Sreekumar P.G., Hinton D.R., Kannan R. Protective mechanisms of the mitochondrial-derived peptide humanin in oxidative and ndoplasmic reticulum stress in RPE cells. Oxid. Med. Cell Longev. 2017;2017:1675230. DOI: 10.1155/2017/1675230.Arning L., Haghikia A., Taherzadeh-Fard E., Saft C., Andrich J., Pula B. et al. Mitochondrial haplogroup H correlates with ATP levels and age at onset in Huntington disease. J. Mol. Med. (Berl.). 2010;88(4):431–436. DOI: 10.1007/s00109-010-0589-2.Arning L., Haghikia A., Taherzadeh-Fard E., Saft C., Andrich J., Pula B. et al. Mitochondrial haplogroup H correlates with ATP levels and age at onset in Huntington disease. J. Mol. Med. (Berl.). 2010;88(4):431–436. DOI: 10.1007/s00109-010-0589-2.Майкова Е.В. Биохимические и генетические маркеры изменения активности антиоксидантной системы крови при ишемической болезни сердца: aвтореф. дис. … канд. биол. наук. Казань; 2012:24.Maykova E.V. Biochemical and genetic markers of changing the anti-oxidant system activity in the ischemic heart disease: Abstr. … Cand. Biol. Nauk. Kazan; 2012:24 (In Russ.).Palacín M., Alvarez V., Martín M., Díaz M., Corao A.I., Alonso B. et al. Mitochondrial DNA and TFAM gene variation in early-onset myocardial infarction: Evidence for an association to haplogroup H. Mitochondrion. 2011;11(1):176–181. DOI: 10.1016/j.mito.2010.09.004.Palacín M., Alvarez V., Martín M., Díaz M., Corao A.I., Alonso B. et al. Mitochondrial DNA and TFAM gene variation in early-onset myocardial infarction: evidence for an association to haplogroup H. Mitochondrion. 2011;11(1):176-81. DOI: 10.1016/j.mito.2010.09.004.Голубенко М.В., Салахов Р.Р., Макеева О. А., Гончарова И.А., Кашталап В.В., Барбараш О.Л. и др. Ассоциации полиморфизма митохондриальной ДНК с инфарктом миокарда и прогностически значимыми признаками атеросклероза. Молекулярная биология. 2015;49(6):968–976. DOI: 10.7868/S0026898415050080.Golubenko M.V., Salakhov, R.R., Makeeva, O.A., Goncharova I.A, Kashtalap V.V., Barbarash O.L. et al. Mitochondrial DNA polymorphism association with myocardial infarction and prognostic signs for atherosclerosis. Mol. Biol. (Mosk.). 2015;49(6):867–874 (In Russ.). DOI: 10.1134/S0026893315050088.Голубенко М.В., Бабушкина Н.П., Зарубин А.А., Салахов Р.Р., Макеева О.А., Маркова В.В. и др. Ассоциация вариантов гаплогруппы Н1 митохондриальной ДНК с риском сердечно-сосудистых катастроф. Научные результаты биомедицинских исследований. 2019;5(4):19–31. DOI: 10.18413/2658-6533-2019-5-4-0-2.Golubenko M.V., Babushkina N.P., Zarubin A.A., Salakhov R.R., Makeeva O.A., Markova V.V. et al. Association of the mitochondrial DNA haplogroup H1 variants with the risk of acute cardiovascular events. Research Results in Biomedicine. 2019;5(4):19–31 (In Russ.). DOI: 10.18413/2658-6533-2019-5-4-0-2.Fernández-Caggiano M., Barallobre-Barreiro J., Rego-Pérez I., Crespo-Leiro M.G., Paniagua M.J., Grillé Z. et al. Mitochondrial haplogroups H and J: Risk and protective factors for ischemic cardiomyopathy. PLoS One. 2012;7(8):e44128. DOI: 10.1371/journal.pone.0044128.Fernández-Caggiano M., Barallobre-Barreiro J., Rego-Pérez I., Crespo-Leiro M.G., Paniagua M.J., Grillé Z. et al. Mitochondrial haplogroups H and J: Risk and protective factors for ischemic cardiomyopathy. PLoS One. 2012;7(8):e44128. DOI: 10.1371/journal.pone.0044128.Govindaraj P., Rani B., Sundaravadivel P., Vanniarajan A., Indumathi K.P., Khan N.A. et al. Mitochondrial genome variations in idiopathic dilated cardiomyopathy. Mitochondrion. 2019;48:51–59. DOI: 10.1016/j.mito.2019.03.003.Govindaraj P., Rani B., Sundaravadivel P., Vanniarajan A., Indumathi K.P., Khan N.A. et al. Mitochondrial genome variations in idiopathic dilated cardiomyopathy. Mitochondrion. 2019;48:51–59. DOI: 10.1016/j.mito.2019.03.003.Niemi A.K., Hervonen A., Hurme M., Karhunen P.J., Jylhä M., Majamaa K. Mitochondrial DNA polymorphisms associated with longevity in a Finnish population. Hum. Genet. 2003;112(1):29–33. DOI: 10.1007/s00439-002-0843-y.Niemi A.K., Hervonen A., Hurme M., Karhunen P.J., Jylhä M., Majamaa K. Mitochondrial DNA polymorphisms associated with longevity in a Finnish population. Hum. Genet. 2003;112(1):29–33. DOI: 10.1007/s00439-002-0843-y.Паук В.В. Молекулярно-генетические основы долголетия по полиморфизму ядерного и митохондриального геномов: aвтореф. дис. … канд. биол. наук. Уфа; 2007:23.Pauk V.V. Molecular genetic basis for longevity on the polymorphism of nuclear and mitochondrial genomes: Abstr. … Cand. Biol. Nauk. Ufa; 2007:23 (In Russ.).Пузырев В.П., Кучер А.Н. Эволюционно-онтогенетические аспекты патогенетики хронических болезней человека. Генетика. 2011;47(12):1573–1585.Puzyrev V.P., Kucher A.N. Evolutionary ontogenetic aspects of pathogenetics of chronic human diseases. Russian Journal of Genetics. 2011;47(12):1395–1405 (In Russ.).Wallace D.C. Bioenergetics in human evolution and disease: implications for the origins of biological complexity and the missing genetic variation of common diseases. Philos. Trans. R. Soc. Lond. B. Biol. Sci. 2013;368(1622):20120267. DOI: 10.1098/rstb.2012.0267.Wallace D.C. Bioenergetics in human evolution and disease: implications for the origins of biological complexity and the missing genetic variation of common diseases. Philos. Trans. R. Soc. Lond. B. Biol. Sci. 2013;368(1622):20120267. DOI: 10.1098/rstb.2012.0267.

The authors declare that there are no conflicts of interest present.