cardiotomskСибирский журнал клинической и экспериментальной медициныSiberian Journal of Clinical and Experimental Medicine2713-29272713-265XTSU publishing10.29001/2073-8552-2021-36-4-78-85cardiotomsk-1288Research ArticleКЛИНИЧЕСКИЕ ИССЛЕДОВАНИЯCLINICAL STUDIESСвязь особенностей экспрессии интегринов β1 и β3 с лимфогенным метастазированием при инвазивной карциноме неспецифического типа молочной железы с учетом морфологической гетерогенности опухолиCorrelation between the features of β1 and β3 integrin expression and lymphangitic metastatic spread in nonspecific invasive breast carcinoma based on tumor morphological heterogeneityhttps://orcid.org/0000-0002-1909-1681КрахмальН. В.KrakhmalN. V.

 канд. мед. наук, доцент кафедры патологической анатомии;старший научный сотрудник, отделение общей и молекулярной патологии

 634009, Российская Федерация, Томск, пер. Кооперативный, 5 

 634050, Российская Федерация, Томск, Московский тракт, 2 

 Cand. Sci. (Med.), Assistant Professor, Department of Pathology; Senior Research Scientist, Department of General and Molecular Pathology

 2, Moskovsky tract, Tomsk, 634050, Russian Federation 

 5, Kooperativny str., Tomsk, 634009, Russian Federation 

krakhmal@mail.ruhttps://orcid.org/0000-0003-2471-8626ТелегинаН. С.TeleginaN. S.

канд. мед. наук, доцент кафедры патологической анатомии

634050, Российская Федерация, Томск, Московский тракт, 2 

 Cand. Sci. (Med.), Assistant Professor, Department of Pathology

 2, Moskovsky tract, Tomsk, 634050, Russian Federation 

nadezhda-telegina81@mail.ruhttps://orcid.org/0000-0001-9429-9813ЗавьяловаМ. В.ZavyalovaM. V.

 д-р мед. наук, профессор, заведующий кафедрой патологической анатомии; ведущий научный сотрудник, отделение общей и молекулярной патологии

 634009, Российская Федерация, Томск, пер. Кооперативный, 5 

 634050, Российская Федерация, Томск, Московский тракт, 2 

 Dr. Sci. (Med.), Professor, Head of the Department of Pathology; Leading Research Scientist, Department of General and Molecular Pathology

 2, Moskovsky tract, Tomsk, 634050, Russian Federation 

 5, Kooperativny str., Tomsk, 634009, Russian Federation 

zavyalovamv@mail.ruhttps://orcid.org/0000-0002-1195-4008ВторушинС. В.VtorushinS. V.

 д-р мед. наук, профессор, профессор кафедры патологической анатомии; руководитель отделения общей и молекулярной патологии

 634009, Российская Федерация, Томск, пер. Кооперативный, 5 

 634050, Российская Федерация, Томск, Московский тракт, 2 

 Dr. Sci. (Med.), Professor, Pathology Department; Head of the Department of General and Molecular Pathology

 2, Moskovsky tract, Tomsk, 634050, Russian Federation 

 5, Kooperativny str., Tomsk, 634009, Russian Federation 

wtorushin@rambler.ruКрохмальВ. А.KrokhmalV. A.

 студент 4-го курса, лечебный факультет

634050, Российская Федерация, Томск, Московский тракт, 2 

 4th Year Student, Faculty of Medicine

 2, Moskovsky tract, Tomsk, 634050, Russian Federation 

krokhmal234@gmail.comhttps://orcid.org/0000-0002-7633-9620ПерельмутерВ. М.PerelmuterV. M.

 д-р мед. наук, профессор, главный научный сотрудник, отделение общей и молекулярной патологии

 634009, Российская Федерация, Томск, пер. Кооперативный, 5 

 Dr. Sci. (Med.), Professor, Chief Research Scientist, Department of General and Molecular Pathology

 5, Kooperativny str., Tomsk, 634009, Russian Federation 

pvm@ngs.ruНаучно-исследовательский институт онкологии, Томский национальный исследовательский медицинский центр Российской академии наук; Сибирский государственный медицинский университет Министерства здравоохранения Российской ФедерацииРоссияSiberian State Medical University; Oncology Research Institute, Tomsk National Research Medical Center, Russian Academy of Sciences Russian FederationСибирский государственный медицинский университет Министерства здравоохранения Российской ФедерацииРоссияSiberian State Medical University Russian FederationСибирский государственный медицинский университет Министерства здравоохранения Российской ФедерацииРоссияSiberian State Medical UniversityRussian FederationНаучно-исследовательский институт онкологии, Томский национальный исследовательский медицинский центр Российской академии наукРоссияOncology Research Institute, Tomsk National Research medical Center, Russian Academy of SciencesRussian Federation2021030120223647885Copyright © Крахмаль Н.В., Телегина Н.С., Завьялова М.В., Вторушин С.В., Крохмаль В.А., Перельмутер В.М., 20222022Крахмаль Н.В., Телегина Н.С., Завьялова М.В., Вторушин С.В., Крохмаль В.А., Перельмутер В.М.Krakhmal N.V., Telegina N.S., Zavyalova M.V., Vtorushin S.V., Krokhmal V.A., Perelmuter V.M.Данная работа распространяется под лицензией Creative Commons Attribution 4.0.This work is licensed under a Creative Commons Attribution 4.0 License.https://www.sibjcem.ru/jour/article/view/1288

Цель: изучить экспрессию интегринов β1 и β3 при инвазивной карциноме неспецифического типа молочной железы и сопоставить полученные результаты с особенностями морфологической гетерогенности опухоли и показателями лимфогенной диссеминации.Материал и методы. Группу исследования составили 107 пациенток с раком молочной железы (РМЖ), гистотип опухоли в 100% случаев соответствовал по морфологии инвазивной карциноме неспецифического типа (инвазивная протоковая карцинома). Предоперационное лечение больные не получали. В каждом случае выполняли морфологическое исследование образцов первичной опухоли и лимфатических узлов аксиллярной клетчатки, полученных в результате проведения оперативного этапа лечения (радикальная мастэктомия или секторальная резекция молочной железы с аксиллярной лимфаденэктомией). Иммуногистохимически оценивали показатели экспрессии маркеров интегринов β1 и β3 в ткани первичной опухоли.Результаты. Исследование продемонстрировало, что увеличение степени злокачественности карциномы молочной железы ассоциировано с уменьшением частоты случаев с наличием позитивной экспрессии интегрина β1 и с увеличением частоты случаев с позитивной экспрессией интегрина β3. Метастазы в лимфатических узлах значимо реже определяли при наличии позитивной экспрессии интегрина β1 в альвеолярных и солидных структурах по сравнению со случаями негативной экспрессии маркера в аналогичных структурах (48%; χ2 = 3,5; р = 0,05 и 48%; χ2 = 4,8; р = 0,02 соответственно). Лимфогенные метастазы регистрировали статистически значимо чаще при наличии позитивной экспрессии интегрина β3 в дискретных группах клеток по сравнению со случаями, в которых экспрессия изучаемого маркера в описанных структурах была негативной (47 и 23% соответственно; χ2 = 5,1; р = 0,02).Заключение. Результаты работы показали наличие взаимосвязей между морфологической гетерогенностью опухоли и показателями экспрессии интегринов β1 и β3 в паренхиматозных структурах новообразования, выявили зависимость описанных параметров с частотой лимфогенной диссеминации у пациенток с РМЖ. Полученные в результате проведенного исследования данные расширяют и дополняют известные ранее сведения, указывают на возможность оценки маркеров в качестве потенциальных факторов прогноза течения онкологического заболевания.

Objective. To study β1 and β3 integrin expression in nonspecific invasive breast carcinoma and to find the associations with parameters of tumor morphological heterogeneity and lymphatic dissemination.Material and Methods. Study group comprised 107 patients with breast cancer. Histological type of tumor corresponded to invasive carcinoma of a nonspecific type (invasive ductal carcinoma) in 100% of cases. Patients did not receive any preoperative treatment. In each case, we performed morphological examination of samples of primary tumor and axillary lymph nodes obtained at the surgical stage of treatment (radical mastectomy or sectoral resection of mammary gland with axillary lymphadenectomy). The parameters of β1 and β3 integrin expression in primary tumor tissue were assessed by immunohistochemistry.Results. The study demonstrated that an increase in the degree of malignancy of breast carcinoma was associated with a decrease in the incidence of positive expression of β1 integrin as well as with an increase in the incidence of positive expression of β3 integrin. Metastases in lymph nodes were significantly less frequently detected in the presence of positive expression of β1 integrin in the alveolar and solid structures compared with the cases of absent expression of the marker in similar structures (48%; χ2 = 3.5; p = 0.05 and 48%; χ2 = 4.8; p = 0.02, respectively). Lymphogenic metastasis were detected significantly more often in cases with positive expression of β3 integrin in discrete groups of cells compared with the cases where the expression of study marker in the described structures was absent (47 and 23%, respectively; χ2 = 5.1; p = 0.02).Conclusion. The results of work showed the presence of relationships between the morphological heterogeneity of the tumor and the parameters of β1 and β3 integrin expression in the parenchymal structures of the neoplasm. The study showed the association of described parameters with the frequency of lymphatic dissemination in patients with breast cancer. Obtained data expand and support previously known evidence and suggest the possibility of assessing the markers as potential prognostic factors predicting the course of cancer.

рак молочной железыинтегрины β1 и β3морфологическая гетерогенностьbreast cancerβ1 and β3 integrinsmorphological tumor heterogeneityИсследование выполнено при финансовой поддержке гранта Президента Российской Федерации НШ-2701.2020.7 «Разработка новых подходов к прогнозированию течения карцином молочной железы и легких с учетом морфологической и молекулярно-генетической гетерогенности опухоли».The study was supported by Grant of the President of the Russian Federation No. НШ-2701.2020.7 “Development of new approaches to predicting the course of breast carcinomas based on morphological and molecular-genetic tumor heterogeneity”.ReferencesBlandin A.F., Renner G., Lehmann M., Lelong-Rebel I., Martin S., Dontenwill M. β1 Integrins as therapeutic targets to disrupt hallmarks of cancer. Front. Pharmacol. 2015;6:279. DOI: 10.3389/fphar.2015.00279.Blandin A.F., Renner G., Lehmann M., Lelong-Rebel I., Martin S., Dontenwill M. β1 Integrins as therapeutic targets to disrupt hallmarks of cancer. Front. Pharmacol. 2015;6:279. DOI: 10.3389/fphar.2015.00279.Romagnoli M., Bresson L., Di-Cicco A., Pérez-Lanzón M., Legoix P., Baulande S. et al. Laminin-binding integrins are essential for the maintenance of functional mammary secretory epithelium in lactation. Development. 2020;147(4):dev181552. DOI: 10.1242/dev.181552.Romagnoli M., Bresson L., Di-Cicco A., Pérez-Lanzón M., Legoix P., Baulande S. et al. Laminin-binding integrins are essential for the maintenance of functional mammary secretory epithelium in lactation. Development. 2020;147(4):dev181552. DOI: 10.1242/dev.181552.Smeland H.Y., Askeland C., Wik E., Knutsvik G., Molven A., Edelmann R.J. et al. Integrin α11β1 is expressed in breast cancer stroma and associates with aggressive tumor phenotypes. J. Pathol. Clin. Res. 2020;6(1):69–82. DOI: 10.1002/cjp2.148.Smeland H.Y., Askeland C., Wik E., Knutsvik G., Molven A., Edelmann R.J. et al. Integrin α11β1 is expressed in breast cancer stroma and associates with aggressive tumor phenotypes. J. Pathol. Clin. Res. 2020;6(1):69–82. DOI: 10.1002/cjp2.148.Shen M., Jiang Y.Z., Wei Y., Ell B., Sheng X., Esposito M. et al. Tinagl1 suppresses triple-negative breast cancer progression and metastasis by simultaneously inhibiting Integrin/FAK and EGFR signaling. Cancer Cell. 2019;35(1):64–80.e7. DOI: 10.1016/j.ccell.2018.11.016.Shen M., Jiang Y.Z., Wei Y., Ell B., Sheng X., Esposito M. et al. Tinagl1 suppresses triple-negative breast cancer progression and metastasis by simultaneously inhibiting Integrin/FAK and EGFR signaling. Cancer Cell. 2019;35(1):64–80.e7. DOI: 10.1016/j.ccell.2018.11.016.Acerbi I., Cassereau L., Dean I., Shi Q., Au A., Park C. et al. Human breast cancer invasion and aggression correlates with ECM stiff ening and immune cell infi ltration. Integr. Biol. (Camb.). 2015;7(10):1120–1134. DOI: 10.1039/c5ib00040h.Acerbi I., Cassereau L., Dean I., Shi Q., Au A., Park C. et al. Human breast cancer invasion and aggression correlates with ECM stiff ening and immune cell infi ltration. Integr. Biol. (Camb.). 2015;7(10):1120–1134. DOI: 10.1039/c5ib00040h.Naik A., Al-Yahyaee A., Abdullah N., El-Sam J., Al-Zeheimi N., Yaish M. et al. Neuropilin-1 promotes the oncogenic Tenascin-C/integrin β3 pathway and modulates chemoresistance in breast cancer cells. BMC Cancer. 2018;18(1):533. DOI: 10.1186/s12885-018-4446-y.Naik A., Al-Yahyaee A., Abdullah N., El-Sam J., Al-Zeheimi N., Yaish M. et al. Neuropilin-1 promotes the oncogenic Tenascin-C/integrin β3 pathway and modulates chemoresistance in breast cancer cells. BMC Cancer. 2018;18(1):533. DOI: 10.1186/s12885-018-4446-y.Bui T., Rennhack J., Mok S., Ling C., Perez M., Roccamo J. et al. Functional redundancy between β1 and β3 Integrin in activating the IR/Akt/mTORC1 signaling axis to promote ErbB2-driven breast cancer. Cell Rep. 2019;29(3):589–602.e6. DOI: 10.1016/j.celrep.2019.09.004.Bui T., Rennhack J., Mok S., Ling C., Perez M., Roccamo J. et al. Functional redundancy between β1 and β3 Integrin in activating the IR/Akt/mTORC1 signaling axis to promote ErbB2-driven breast cancer. Cell Rep. 2019;29(3):589–602.e6. DOI: 10.1016/j.celrep.2019.09.004.Maman S., Witz I.P. A history of exploring cancer in context. Nat. Rev. Cancer. 2018;18(6):359–376. DOI: 10.1038/s41568-018-0006-7.Maman S., Witz I.P. A history of exploring cancer in context. Nat. Rev. Cancer. 2018;18(6):359–376. DOI: 10.1038/s41568-018-0006-7.Nienhuis H.H., Gaykema S.B., Timmer-Bosscha H., Jalving M., Brouwers A.H., de Hooge. et al. Targeting breast cancer through its microenvironment: current status of preclinical and clinical research in fi nding relevant targets. Pharmacol. Ther. 2015;147:63–79. DOI: 10.1016/j.pharmthera.2014.11.004.Nienhuis H.H., Gaykema S.B., Timmer-Bosscha H., Jalving M., Brouwers A.H., de Hooge. et al. Targeting breast cancer through its microenvironment: current status of preclinical and clinical research in fi nding relevant targets. Pharmacol. Ther. 2015;147:63–79. DOI: 10.1016/j.pharmthera.2014.11.004.Seguin L., Desgrosellier J.S., Weis S.M., Cheresh D.A. Integrins and cancer: Regulators of cancer stemness, metastasis, and drug resistance. Trends Cell Biol. 2015;25(4):234–240. DOI: 10.1016/j.tcb.2014.12.006.Seguin L., Desgrosellier J.S., Weis S.M., Cheresh D.A. Integrins and cancer: Regulators of cancer stemness, metastasis, and drug resistance. Trends Cell Biol. 2015;25(4):234–240. DOI: 10.1016/j.tcb.2014.12.006.Havaki S., Kouloukoussa M., Amawi K., Drosos Y., Arvanitis L.D., Goutas N. et al. Altered expression pattern of integrin alphavbeta3 correlates with actin cytoskeleton in primary cultures of human breast cancer. Cancer Cell Int. 2007;7:16. DOI: 10.1186/1475-2867-7-16.Havaki S., Kouloukoussa M., Amawi K., Drosos Y., Arvanitis L.D., Goutas N. et al. Altered expression pattern of integrin alphavbeta3 correlates with actin cytoskeleton in primary cultures of human breast cancer. Cancer Cell Int. 2007;7:16. DOI: 10.1186/1475-2867-7-16.Missan D.S., DiPersio M. Integrin control of tumor invasion. Crit. Rev. Eukaryot. Gene Expr. 2012;22(4):309–324. DOI: 10.1615/critreveukargeneexpr.v22.i4.50.Missan D.S., DiPersio M. Integrin control of tumor invasion. Crit. Rev. Eukaryot. Gene Expr. 2012;22(4):309–324. DOI: 10.1615/critreveukargeneexpr.v22.i4.50.Nisticò P., Di Modugno F., Spada S., Bissell M.J. β1 and β4 integrins: From breast development to clinical practice. Breast Cancer Res. 2014;16(5):459. DOI: 10.1186/s13058-014-0459-x.Nisticò P., Di Modugno F., Spada S., Bissell M.J. β1 and β4 integrins: From breast development to clinical practice. Breast Cancer Res. 2014;16(5):459. DOI: 10.1186/s13058-014-0459-x.Ramirez N.E., Zhang Z., Madamanchi A., Boyd K.L., O’Rear L.D., Nashabi A. et al. The α 2β1 integrin is a metastasis suppressor in mouse models and human cancer. J. Clin. Invest. 2011;121(1):226–237. DOI: 10.1172/JCI42328.Ramirez N.E., Zhang Z., Madamanchi A., Boyd K.L., O’Rear L.D., Nashabi A. et al. The α 2β1 integrin is a metastasis suppressor in mouse models and human cancer. J. Clin. Invest. 2011;121(1):226–237. DOI: 10.1172/JCI42328.

The authors declare that there are no conflicts of interest present.