cardiotomskСибирский журнал клинической и экспериментальной медициныSiberian Journal of Clinical and Experimental Medicine2713-29272713-265XTSU publishing10.29001/2073-8552-2021-36-4-156-163cardiotomsk-1300Research ArticleЭКСПЕРИМЕНТАЛЬНЫЕ ИССЛЕДОВАНИЯEXPERIMENTAL STUDIESАнализ дифференциальной экспрессии генов липидного обмена в атеросклеротических бляшках у пациентов с коронарным атеросклерозомAnalysis of differential expression of lipid metabolism genes in atherosclerotic plaques in patients with coronary atherosclerosishttps://orcid.org/0000-0001-6108-1025ШахтшнейдерЕ. В.ShakhtshneiderE. V.

 канд. мед. наук, ведущий научный сотрудник, лаборатория молекулярно-генетических исследований терапевтических заболеваний; ведущий научный сотрудник, сектор изучения моногенных форм распространенных заболеваний человека

Е-mail:  shakhtshneyderev@bionet.nsc.ru 

 630089, Российская Федерация, Новосибирск, ул. Б. Богаткова, 175/1 

 630090, Российская Федерация, Новосибирск, пр. акад. Лаврентьева,10 

 Cand. Sci. (Med.), Leading Research Scientist, Laboratory of Molecular Genetic Study of Therapeutic Diseases; Leading Research Scientist, Laboratoryof Monogenic Forms of Common Human Diseases

 175/1, B. Bogatkova str., Novosibirsk, 630089, Russian Federation 

 10, Lavrentieva ave., Novosibirsk, 630090, Russian Federation 

2117409@mail.ruhttps://orcid.org/0000-0002-0403-545XИванощукД. Е.IvanoshchukD. E.

 научный сотрудник, лаборатория молекулярно-генетических исследований терапевтических заболеваний; младший научный сотрудник, лаборатория молекулярной генетики человека 

 630089, Российская Федерация, Новосибирск, ул. Б. Богаткова, 175/1 

 630090, Российская Федерация, Новосибирск, пр. акад. Лаврентьева,10 

 Junior Research Scientist, Laboratory of Human Molecular Genetics; Research Scientist, Laboratory of Molecular Genetic Study of Therapeutic Diseases

 175/1, B. Bogatkova str., Novosibirsk, 630089, Russian Federation 

 10, Lavrentieva ave., Novosibirsk, 630090, Russian Federation 

dinara2084@mail.ruhttps://orcid.org/0000-0002-4936-8362РагиноЮ. И.RaginoYu. I.

 д-р мед. наук, профессор, чл.-корр. РАН, главный научный сотрудник

 630089, Российская Федерация, Новосибирск, ул. Б. Богаткова, 175/1 

 Dr. Sci. (Med.), Corresponding Member of the Russian Academy of Sciences, Professor, Chief Research Scientist

 175/1, B. Bogatkova str., Novosibirsk, 630089, Russian Federation 

ragino@mail.ruhttps://orcid.org/0000-0002-5573-3100ФишманВ. С.FishmanV. S.

 ведущий научный сотрудник, сектор геномных механизмов онтогенеза  

 630090, Российская Федерация, Новосибирск, пр. акад. Лаврентьева,10 

 Dr. Sci. (Med.), Leading Research Scientist, Department of Genomic Mechanisms of Ontogenesis

 10, Lavrentieva ave., Novosibirsk, 630090, Russian Federation 

minja@bionet.nsc.ruhttps://orcid.org/0000-0002-3538-0280ПолонскаяЯ. В.PolonskayaYa. V.

 канд. мед. наук, старший научный  сотрудник, лаборатория клинических биохимических и гормональных исследований терапевтических заболеваний

 630089, Российская Федерация, Новосибирск, ул. Б. Богаткова, 175/1 

 Cand. Sci. (Med.), Senior Research Scientist, Laboratory of Clinical Biochemical and Hormonal Study of Therapeutic Diseases

 175/1, B. Bogatkova str., Novosibirsk, 630089, Russian Federation 

yana-polonskaya@yandex.ruhttps://orcid.org/0000-0003-2268-4186КаштановаЕ. В.KashtanovaE. V.

 д-р биол. наук, старший научный сотрудник, лаборатория клинических биохимических и гормональных исследований терапевтических заболеваний

 630089, Российская Федерация, Новосибирск, ул. Б. Богаткова, 175/1 

 Dr. Sci. (Biol.), Senior Research Scientist, Laboratory of Clinical Biochemical and Hormonal Study of Therapeutic Diseases 

 175/1, B. Bogatkova str., Novosibirsk, 630089, Russian Federation 

elekastanova@yandex.ruhttps://orcid.org/0000-0001-9818-8678ЧернявскийА. М.ChernyavskyA. M.

 д-р мед. наук, профессор, руководитель Центра хирургии аорты, коронарных и периферических артерий

630055, Российская Федерация, Новосибирск, ул. Речкуновская, 15

 PhD, MD, Professor, Honorary Scientist of the Russian Federation, Head of the Center for Aortic and Coronary Artery Surgery

 15, Rechkunovskaya str., Novosibirsk, 630055, Russian Federation 

amchern@mail.ruhttps://orcid.org/0000-0002-3712-1258МурашовИ. С.MurashovI. S.

 научный сотрудник, лаборатория патоморфологии

630055, Российская Федерация, Новосибирск, ул. Речкуновская, 15

 junior researcher pathomorphology and electron microscopy laboratories

 15, Rechkunovskaya str., Novosibirsk, 630055, Russian Federation 

ivmurashov@gmail.comhttps://orcid.org/0000-0001-9425-413XВоеводаМ. И.VoevodaM. I.

 д-р мед. наук, профессор, академик РАН, заведующий отделом молекулярной генетики человека  

 630090, Российская Федерация, Новосибирск, пр. акад. Лаврентьева,10 

 a member of the Russian Academy of Sciences, PhD, MD, ScD, Professor, head of the Department of Human Molecular Genetics

 10, Lavrentieva ave., Novosibirsk, 630090, Russian Federation 

mvoevoda@yandex.ruНаучно-исследовательский институт терапии и профилактической медицины – филиал Института цитологии и генетики Сибирского отделения Российской академии наук; Федеральный исследовательский центр Институт цитологии и генетики Сибирского отделения Российской академии наукРоссияResearch Institute of Internal and Preventive Medicine – Branch of the Institute of Cytology and Genetics; Institute of Cytology and Genetics Russian FederationНаучно-исследовательский институт терапии и профилактической медицины – филиал Института цитологии и генетики Сибирского отделения Российской академии наук; Федеральный исследовательский центр Институт цитологии и генетики Сибирского отделения Российской академии наукРоссияInstitute of Cytology and Genetics; Research Institute of Internal and Preventive Medicine – Branch of the Institute of Cytology and GeneticsRussian FederationНаучно-исследовательский институт терапии и профилактической медицины – филиал Института цитологии и генетики Сибирского отделения Российской академии наукРоссияResearch Institute of Internal and Preventive Medicine – Branch of the Institute of Cytology and Genetics Russian FederationФедеральный исследовательский центр Институт цитологии и генетики Сибирского отделения Российской академии наукРоссияInstitute of Cytology and GeneticsRussian FederationНациональный медицинский исследовательский центр имени академика Е.Н. Мешалкина Министерства здравоохранения Российской ФедерацииРоссияNational Medical Research Center named after Academician E.N. MeshalkinRussian FederationНациональный медицинский исследовательский центр имени академика Е.Н. Мешалкина Министерства здравоохранения Российской ФедерацииРоссияNational Medical Research Center named after Academician E.N. Meshalkin Russian FederationФедеральный исследовательский центр Институт цитологии и генетики Сибирского отделения Российской академии наукРоссияInstitute of Cytology and Genetics Russian Federation202105012022364156163Copyright © Шахтшнейдер Е.В., Иванощук Д.Е., Рагино Ю.И., Фишман В.С., Полонская Я.В., Каштанова Е.В., Чернявский А.М., Мурашов И.С., Воевода М.И., 20222022Шахтшнейдер Е.В., Иванощук Д.Е., Рагино Ю.И., Фишман В.С., Полонская Я.В., Каштанова Е.В., Чернявский А.М., Мурашов И.С., Воевода М.И.Shakhtshneider E.V., Ivanoshchuk D.E., Ragino Y.I., Fishman V.S., Polonskaya Y.V., Kashtanova E.V., Chernyavsky A.M., Murashov I.S., Voevoda M.I.Данная работа распространяется под лицензией Creative Commons Attribution 4.0.This work is licensed under a Creative Commons Attribution 4.0 License.https://www.sibjcem.ru/jour/article/view/1300

Цель: выполнить анализ дифференциальной экспрессии генов липидного обмена в атеросклеротических бляшках разных типов у пациентов с коронарным атеросклерозом.Материал и методы. Исследование выполнено на образцах атеросклеротических бляшек пациентов с коронарным атеросклерозом без острого коронарного синдрома со стабильной стенокардией напряжения II–IV функционального класса (ФК) в возрасте 45–65 лет. Коронарный атеросклероз подтвержден коронароангиографией. Забор тканей атеросклеротической бляшки проведен интраоперационно при наличии показаний. Полногеномное секвенирование рибонуклеиновой кислоты (РНК) выполнено с использованием Illumina’s TruSeq RNA Sample Preparation Kit (Illumina, USA).Результаты. Статистически значимые различия в экспрессии генов между разными типами бляшек были отмечены для LDLR, APOB, PCSK9, LDLRAP1, LIPA, STAP1, ABCA1, APOA1, APOE, LPL, SCARВ1 и SREBF2. Наблюдалось 8-кратное статистически значимое увеличение экспрессии гена APOE (p < 0,0001) в нестабильных атеросклеротических бляшках дистрофически-некротического вида. В стабильных атеросклеротических бляшках отмечалось 8-кратное статистически значимое увеличение экспрессии генов LDLR и APOB (p < 0,0001). Не было получено статистически значимых различий в изменении экспрессии генов ABCG5, ABCG8, APOC3, CETP, CLPS, CYP7A1 и PNPLA5.Заключение. Исследование показало различия в активности отдельных генов липидного обмена в атеросклеротических бляшках разных типов у пациентов с коронарным атеросклерозом. Полученные данные могут стать основой для разработки тест-систем с целью прогнозирования развития атеросклеротического процесса и его осложнений.

Aim. The goal of the study was to analyze the differential expression of lipid metabolism-related genes in the atherosclerotic plaques of different types in patients with coronary atherosclerosis.Material and Methods. The study was performed on the specimens of atherosclerotic plaques in 45–65-year-old patients with coronary atherosclerosis with stable exertional angina functional class II-IV without acute coronary syndrome. Coronary atherosclerosis was verified by coronary angiography. Atherosclerotic plaque tissue was sampled intraoperatively when indicated. Whole-genome sequencing of ribonucleic acid (RNA) was performed using the TruSeq RNA Sample Preparation Kit (Illumina, USA).Results. We analyzed the differences in the expression of 12 genes including LDLR, APOB, PCSK9, LDLRAP1, LIPA, STAP1, ABCA1, APOA1, APOE, LPL, SCARB1, and SREBF2 depending on the type of atherosclerotic plaques. The expression level of APOE gene was eight times higher in unstable atherosclerotic plaques of dystrophic-necrotic type (p < 0.0001). The expression levels of LDLR and APOB genes were eight times higher in stable atherosclerotic plaques (p < 0.0001). We did not find differences in the expression levels of the ABCG5, ABCG8, APOC3, CETP, CLPS, CYP7A1, and PNPLA5 genes.Conclusion. The study showed the differences in the activity of individual metabolism-related genes in the atherosclerotic plaques of different types in patients with coronary atherosclerosis. Obtained data may become the basis for the development of test systems aimed at predicting the development of atherosclerotic process and its complications.

атеросклеротические бляшкиэкспрессия геновген APOEген APOC1ген LDLRген APOBгены липидного метаболизматранскриптомatherosclerotic plaquesexpression of genesgene APOEgene APOC1gene LDLRgene APOBlipid metabolism-related genestranscriptomeбиохимические и гистологические исследования выполнены при финансовой поддержке гранта Президента Российской Федерации по поддержке ведущих научных школ НШ- 2595.2020.7, молекулярно-генетические исследования выполнены при поддержке гранта РФФИ № 19-015-00458Biochemical and histological studies were carried out with the financial support of the grant of the President of the Russian Federation for the support of leading scientific schools НШ- 2595.2020.7. Molecular genetic studies were carried out with the support of the RFBR grant No. 19-015-00458ReferencesNoguchi T., Nakao K., Asaumi Y., Morita Y., Otsuka F., Kataoka Y. et al. Noninvasive сoronary рlaque imaging. J. Atheroscler. Thromb. 2018;25(4):281–293. DOI: 10.5551/jat.RV17019.Noguchi T., Nakao K., Asaumi Y., Morita Y., Otsuka F., Kataoka Y. et al. Noninvasive сoronary рlaque imaging. J. Atheroscler. Thromb. 2018;25(4):281–293. DOI: 10.5551/jat.RV17019.Lu M., Peng P., Qiao H., Cui Y., Ma L., Cui B. et al. Association between age and progression of carotid artery atherosclerosis: a serial high resolution magnetic resonance imaging study. Int. J. Cardiovasc. Imaging. 2019;35(7):1287–1295. DOI: 10.1007/s10554-019-01538-4.Lu M., Peng P., Qiao H., Cui Y., Ma L., Cui B. et al. Association between age and progression of carotid artery atherosclerosis: a serial high resolution magnetic resonance imaging study. Int. J. Cardiovasc. Imaging. 2019;35(7):1287–1295. DOI: 10.1007/s10554-019-01538-4.Ahmadi A., Argulian E., Leipsic J., Newby D.E., Narula J. From subclinical atherosclerosis to plaque progression and acute coronary events: JACC state-of-the-art review. J. Am. Coll. Cardiol. 2019;74(12):1608–1617. DOI: 10.1016/j.jacc.2019.08.012.Ahmadi A., Argulian E., Leipsic J., Newby D.E., Narula J. From subclinical atherosclerosis to plaque progression and acute coronary events: JACC state-of-the-art review. J. Am. Coll. Cardiol. 2019;74(12):1608–1617. DOI: 10.1016/j.jacc.2019.08.012.Sulkava M., Raitoharju E., Levula M., Seppälä I., Lyytikäinen L.P., Mennander A. et al. Differentially expressed genes and canonical pathway expression in human atherosclerotic plaques – Tampere Vascular Study. Sci. Rep. 2017;7(1):41483. DOI: 10.1038/srep41483.Sulkava M., Raitoharju E., Levula M., Seppälä I., Lyytikäinen L.P., Mennander A. et al. Differentially expressed genes and canonical pathway expression in human atherosclerotic plaques – Tampere Vascular Study. Sci. Rep. 2017;7(1):41483. DOI: 10.1038/srep41483.Levula M., Oksala N., Airla N., Zeitlin R., Salenius J-P., Järvinen O. et al. Genes involved in systemic and arterial bed dependent atherosclerosis – Tampere Vascular Study. PLoS One. 2012;7(4):e33787. DOI: 10.1371/journal.pone.0033787.Levula M., Oksala N., Airla N., Zeitlin R., Salenius J-P., Järvinen O. et al. Genes involved in systemic and arterial bed dependent atherosclerosis – Tampere Vascular Study. PLoS One. 2012;7(4):e33787. DOI: 10.1371/journal.pone.0033787.Иванощук Д.Е., Рагино Ю.И., Шахтшнейдер Е.В., Михайлова С.В., Фишман В.С., Полонская Я.В. и др. Анализ дифференциальной экспрессии матриксных металлопротеиназ в стабильной и нестабильной атеросклеротических бляшках методом полногеномного секвенирования РНК: пилотное исследование. Российский кардиологический журнал. 2018;(8):52–58. DOI: 10.15829/1560-4071-2018-8-52-58.Ivanoschuk D.Е., Ragino Yu.I., Shakhtshneider E.V., Mikhailova S.V., Fishman V.S., Polonskaya Ya.V. et al. Analysis of differential expression of matrix metalloproteases in stable and unstable atherosclerotic lesions by a method of full genome sequencing of RNA: Рilot study. Russian Journal of Cardiology. 2018;(8):52–58 (In Russ.). DOI: 10.15829/1560-4071-2018-8-52-58.Murashov I.S., Volkov A.M., Kazanskaya G.M., Kliver E.E., Chernyavsky A.M., Nikityuk D.B et al. Immunohistochemical features of different types of unstable atherosclerotic plaques of coronary аrteries. Bull. Exp. Biol. Med. 2018;166(1):102–106. DOI: 10.1007/s10517-018-4297-1.Murashov I.S., Volkov A.M., Kazanskaya G.M., Kliver E.E., Chernyavsky A.M., Nikityuk D.B et al. Immunohistochemical features of different types of unstable atherosclerotic plaques of coronary аrteries. Bull. Exp. Biol. Med. 2018;166(1):102–106. DOI: 10.1007/s10517-018-4297-1.Liu W., Zhao Y., Wu J. Gene expression profile analysis of the progression of carotid atherosclerotic plaques. Mol. Med. Rep. 2018;17(4):5789–5795. DOI: 10.3892/mmr.2018.8575.Liu W., Zhao Y., Wu J. Gene expression profile analysis of the progression of carotid atherosclerotic plaques. Mol. Med. Rep. 2018;17(4):5789–5795. DOI: 10.3892/mmr.2018.8575.Назаренко М.С., Марков А.В., Слепцов А.А., Королёва Ю.А., Шарыш Д.В., Зарубин А.А. и др. Сравнительный анализ экспрессии генов в клетках сосудов у больных с клинически выраженным атеросклерозом. Биомедицинская химия. 2018;64(5):416–422. DOI: 10.18097/pbmc20186405416.Nazarenko M.S., Markov A.V., Sleptsov A.A., Koroleva I.A., Sharysh D.V., Zarubin A.A. et al. Comparative analysis of gene expression in vascular cells of patients with advanced atherosclerosis. Biomeditsinskaya Khimiya. 2018;64(5):416–422 (In Russ.). DOI: 10.18097/pbmc20186405416.Vrablik M., Tichý L., Freiberger T., Blaha V., Satny M., Hubacek J.A. Genetics of familial рypercholesterolemia: New insights. Front. Genet. 2020;11:574474. DOI: 10.3389/fgene.2020.574474.Vrablik M., Tichý L., Freiberger T., Blaha V., Satny M., Hubacek J.A. Genetics of familial рypercholesterolemia: New insights. Front. Genet. 2020;11:574474. DOI: 10.3389/fgene.2020.574474.Lumsden A.L., Mulugeta A., Zhou A., Hyppönen E. Apolipoprotein E (APOE) genotype-associated disease risks: a phenome-wide, registry-based, case-control study utilising the UK Biobank. EBioMedicine. 2020;59:102954. DOI: 10.1016/j.ebiom.2020.102954.Lumsden A.L., Mulugeta A., Zhou A., Hyppönen E. Apolipoprotein E (APOE) genotype-associated disease risks: a phenome-wide, registry-based, case-control study utilising the UK Biobank. EBioMedicine. 2020;59:102954. DOI: 10.1016/j.ebiom.2020.102954.Welty F.K. Hypobetalipoproteinemia and abetalipoproteinemia: Liver disease and cardiovascular disease. Curr. Opin. Lipidol. 2020;31(2):49–55. DOI: 10.1097/MOL.0000000000000663.Welty F.K. Hypobetalipoproteinemia and abetalipoproteinemia: Liver disease and cardiovascular disease. Curr. Opin. Lipidol. 2020;31(2):49–55. DOI: 10.1097/MOL.0000000000000663.Fuior E.V., Gafencu A.V. Apolipoprotein C1: Its pleiotropic effects in lipid metabolism and beyond. Int. J. Mol. Sci. 2019;20(23):5939. DOI: 10.3390/ijms20235939.Fuior E.V., Gafencu A.V. Apolipoprotein C1: Its pleiotropic effects in lipid metabolism and beyond. Int. J. Mol. Sci. 2019;20(23):5939. DOI: 10.3390/ijms20235939.Marais A.D. Apolipoprotein E in lipoprotein metabolism, health and cardiovascular disease. Pathology. 2019;51(2):165–176. DOI: 10.1016/j.pathol.2018.11.002.Marais A.D. Apolipoprotein E in lipoprotein metabolism, health and cardiovascular disease. Pathology. 2019;51(2):165–176. DOI: 10.1016/j.pathol.2018.11.002.Low-Kam C., Rhainds D., Lo K.S., Barhdadi A., Boulé M., Alem S. et al. Variants at the APOE /C1/C2/C4 Locus Modulate Cholesterol Effl ux Capacity Independently of High-Density Lipoprotein Cholesterol. J. Am. Heart Assoc. 2018;7(16):e009545. DOI: 10.1161/JAHA.118.009545.Low-Kam C., Rhainds D., Lo K.S., Barhdadi A., Boulé M., Alem S. et al. Variants at the APOE /C1/C2/C4 Locus Modulate Cholesterol Effl ux Capacity Independently of High-Density Lipoprotein Cholesterol. J. Am. Heart Assoc. 2018;7(16):e009545. DOI: 10.1161/JAHA.118.009545.Shi Y., Andhey P.S., Ising C., Wang K., Snipes L.L., Boyer K. et al. Overexpressing low-density lipoprotein receptor reduces tau-associated neurodegeneration in relation to apoE-linked mechanisms. Neuron. 2021;109(15):2413–2426.e7. DOI: 10.1016/j.neuron.2021.05.034.Shi Y., Andhey P.S., Ising C., Wang K., Snipes L.L., Boyer K. et al. Overexpressing low-density lipoprotein receptor reduces tau-associated neurodegeneration in relation to apoE-linked mechanisms. Neuron. 2021;109(15):2413–2426.e7. DOI: 10.1016/j.neuron.2021.05.034.Krishnan N., Chen X., Donnelly-Roberts D., Mohler E.G., Holtzman D.M., Gopalakrishnan S.M. Small molecule phenotypic screen identifi es novel regulators of LDLR expression. ACS Chem. Biol. 2020;15(12):3262–3274. DOI: 10.1021/acschembio.0c00851.Krishnan N., Chen X., Donnelly-Roberts D., Mohler E.G., Holtzman D.M., Gopalakrishnan S.M. Small molecule phenotypic screen identifi es novel regulators of LDLR expression. ACS Chem. Biol. 2020;15(12):3262–3274. DOI: 10.1021/acschembio.0c00851.Sobati S., Shakouri A., Edalati M., Mohammadnejad D., Parvan R., Masoumi J. et al. PCSK9: A key target for the Treatment of Cardiovascular Disease (CVD). Adv. Pharm. Bull. 2020;10(4):502–511. DOI: 10.34172/apb.2020.062.Sobati S., Shakouri A., Edalati M., Mohammadnejad D., Parvan R., Masoumi J. et al. PCSK9: A key target for the Treatment of Cardiovascular Disease (CVD). Adv. Pharm. Bull. 2020;10(4):502–511. DOI: 10.34172/apb.2020.062.Crone B., Krause A.M., Hornsby W.E., Willer C.J., Surakka I. Translating genetic association of lipid levels for biological and clinical application. Cardiovasc. Drugs Ther. 2021;35(3):617–626. DOI: 10.1007/s10557-021-07156-4.Crone B., Krause A.M., Hornsby W.E., Willer C.J., Surakka I. Translating genetic association of lipid levels for biological and clinical application. Cardiovasc. Drugs Ther. 2021;35(3):617–626. DOI: 10.1007/s10557-021-07156-4.Schaefer E.J., Geller A.S., Endress G. The biochemical and genetic diagnosis of lipid disorders. Curr. Opin. Lipidol. 2019;30(2):56–62. DOI: 10.1097/MOL.0000000000000590.Schaefer E.J., Geller A.S., Endress G. The biochemical and genetic diagnosis of lipid disorders. Curr. Opin. Lipidol. 2019;30(2):56–62. DOI: 10.1097/MOL.0000000000000590.Kumari A., Kristensen K.K., Ploug M., Winther A.L. The importance of lipoprotein lipase regulation in atherosclerosis. Biomedicines. 2021;9(7):782. DOI: 10.3390/biomedicines9070782.Kumari A., Kristensen K.K., Ploug M., Winther A.L. The importance of lipoprotein lipase regulation in atherosclerosis. Biomedicines. 2021;9(7):782. DOI: 10.3390/biomedicines9070782.Nakagawa Y., Shimano H. CREBH regulates systemic glucose and lipid metabolism. Int. J. Mol. Sci. 2018;19(5):1396. DOI: 10.3390/ijms19051396.Nakagawa Y., Shimano H. CREBH regulates systemic glucose and lipid metabolism. Int. J. Mol. Sci. 2018;19(5):1396. DOI: 10.3390/ijms19051396.Aryal B., Price N.L., Suarez Y., Fernández-Hernando C. ANGPTL4 in metabolic and cardiovascular disease. Trends Mol. Med. 2019;25(8): 723–734. DOI: 10.1016/j.molmed.2019.05.010.Aryal B., Price N.L., Suarez Y., Fernández-Hernando C. ANGPTL4 in metabolic and cardiovascular disease. Trends Mol. Med. 2019;25(8): 723–734. DOI: 10.1016/j.molmed.2019.05.010.

The authors declare that there are no conflicts of interest present.