cardiotomskСибирский журнал клинической и экспериментальной медициныSiberian Journal of Clinical and Experimental Medicine2713-29272713-265XTSU publishing10.29001/2073-8552-2022-37-2-105-111cardiotomsk-1426Research ArticleЭКСПЕРИМЕНТАЛЬНЫЕ ИССЛЕДОВАНИЯEXPERIMENTAL STUDIESТриметазидин как модификатор доксорубицинциклофосфамидной гипердислипидемииTrimetazidine as a modifier of doxorubicin+cyclophosphamideinduced hyperdyslipidemiahttps://orcid.org/0000-0002-5383-8355АвагимянА. А.AvagimyanA. A.

Авагимян Ашот Арманович, преподаватель кафедры патологической анатомии и клинической морфологии; прикрепленный соискатель

0025, Армения, Ереван, ул. Корюна, 2

117418, Российская Федерация, Москва, ул. Цюрупы, 3

Ashot A. Avagimyan, M.D., Assistant Professor, Department of Pathological Anatomy and Clinical Morphology; Postgraduate Student

2, Koryun str., Yerevan, 0025, Republic of Armenia

3, Tsyurupa str., Moscow, 117418, Russian Federation

Avagimyan.cardiology@mail.ruhttps://orcid.org/0000-0001-7896-2080КактурскийЛ. В.KakturskiyL. V.

Кактурский Лев Владимирович, д-р мед. наук, профессор, член-корреспондент РАН, научный руководитель

117418, Российская Федерация, Москва, ул. Цюрупы, 3

Lev V. Kakturskiy, Dr. Sci. (Med.), Professor, Corresponding Member of the Russian Academy of Sciences, Scientific Director, President of the Russian Society of Pathology

3, Tsyurupa str., Moscow, 117418, Russian Federation

levkaktur@mail.ruЕреванский государственный медицинский университет имени Мхитара Гераци; Научно-исследовательский институт морфологии человека имени академика А.П. АвцынаАрменияYerevan State Medical University named after M. Heratsi; A.P. Avtsyn Research Institute of Human MorphologyArmeniaНаучно-исследовательский институт морфологии человека имени академика А.П. АвцынаРоссияA.P. Avtsyn Research Institute of Human MorphologyRussian Federation202215072022372105111Copyright © Авагимян А.А., Кактурский Л.В., 20222022Авагимян А.А., Кактурский Л.В.Avagimyan A.A., Kakturskiy L.V.Данная работа распространяется под лицензией Creative Commons Attribution 4.0.This work is licensed under a Creative Commons Attribution 4.0 License.https://www.sibjcem.ru/jour/article/view/1426

Цель настоящего экспериментального исследования: изучение проатерогенного потенциала доксорубицин-циклофосфамидного (АС) режима химиотерапии с одновременным обоснованием применения триметазидина как модификатора вызванных изменений.

Материал и методы

Материал и методы. Проведенное исследование характеризуется как фундаментальное, рандомизированное, контролируемое, экспериментальное, in vivo. С целью проведения экспериментальной работы было задействовано 80 инбредных крыс линии Wistar, которые были рандомно разделены на 4 равные группы. Курсовая дозировка доксорубицина была равна 15 мг/кг, циклофосфамида – 150 мг/кг, а триметазидина – 42 мг/кг. Продолжительность эксперимента составила 14 дней. В качестве вероятного стабилизатора функционирования эндотелия был выбран триметазидин.

Результаты

Результаты. В рамках настоящего исследования оценены девиации следующих параметров: общего холестерина (ОХС), триглицеридов (ТГ), а также липопротеинов высокой (ЛПВП) и низкой плотности (ЛПНП). Также проанализированы такие прогностические показатели, как коронарный и атерогенный индекс. Спустя 2 нед. от начала AC-режима химиотерапии зарегистрированы статистически значимые межгрупповые различия со стороны липидограммы (oneway ANOVA, p < 0,0001). Примечательно, что АС-режим химиотерапии вызывал дестабилизацию всех исследуемых параметров метаболизма холестерина, в то время как триметазидин статистически достоверно и патогенетически значимо проявлял свое мягкое гиполипидемическое воздействие. Показано, что в группе 2 концентрация коэффициента атерогенности (КА) выше на 187,4 и 172,8%, индекс коронарного риска (ИКР) выше на 115,8 и 113,9%, чем в группах 1 и 4 соответственно. В ходе сравнительной характеристики групп 3 и 2 отмечено, что применение триметазидина ассоциировано со снижением КА на 55,5% и ИКР на 44,2% (post-hoc тест Тьюки, p < 0,05).

Заключение

Заключение. 1. АС-режим химиотерапии – индуктор атерогенной гипердислипидемии. 2. Триметазидин обладает гиполипидемическим эффектом.

Aim

Aim. The present work aimed at studying the proatherogenic potential of doxorubicin-cyclophosphamide (AC) chemotherapy regimen while simultaneously substantiating the use of trimetazidine as a modifier of the changes induced.

Material and Methods

Material and Methods. The fundamental, randomized, controlled, experimental in vivo study was conducted. To perform the experimental work, 80 inbred Wistar rats were randomly divided into four groups with equal numbers of animals in each group. The course dosages doxorubicin, cyclophosphamide, and trimetazidine were 15, 150, and 42 mg/kg, respectively. The experiment lasted for 14 days. Trimetazidine was chosen as a probable stabilizer of endothelial functioning.

Results

Results. The deviations of the following parameters were evaluated in the framework of this study: total cholesterol, triglycerides, high-density lipoproteins, and low-density lipoproteins. Coronary index and atherogenic index (CA) were also analyzed as prognostic indicators. Statistically significant intergroup differences were recorded in lipid profiles (one-way ANOVA, p < 0.0001) two weeks after beginning the AC chemotherapy regimen. It is worthy of note that the AC chemotherapy regimen caused destabilization of all studied parameters of cholesterol metabolism while trimetazidine showed statistically and pathogenetically significant mild hypolipidemic effect. The study showed that the concentration of CA in group 2 was higher by 187.4 and 172.8%, and the values of coronary risk index (CRI) were higher by 115.8 and 113.9% than the corresponding parameters in groups 1 and 4, respectively. Comparative analysis of groups 3 and 2 showed that the use of TMZ was associated with decreases in CA by 55.5% and in CRI by 44.2% (Tukey’s post-hoc test, p < 0.05).

Conclusions

Conclusions. (1) AC chemotherapy regimen was an inducer of atherogenic hyperdyslipidemia, and (2) trimetazidine had a hypolipidemic effect.

кардиотоксичностьдоксорубицинатеросклерозтриметазидинcardiotoxicitydoxorubicinatherosclerosistrimetazidineReferencesMeilhac A., Cautela J., Thuny F. Cancer therapies and vascular toxicities. Curr. Treat. Options Oncol. 2022;23(3):333–347. DOI: 10.1007/s11864-022-00964-2.Meilhac A., Cautela J., Thuny F. Cancer therapies and vascular toxicities. Curr. Treat. Options Oncol. 2022;23(3):333–347. DOI: 10.1007/s11864-022-00964-2.Briasoulis A., Chasouraki A., Sianis A., Panagiotou N., Kourek C., Ntalianis A. et al. Cardiotoxicity of non-anthracycline cancer chemotherapy agents. J. Cardiovasc. Dev. Dis. 2022;9(3):66. DOI: 10.3390/jcdd9030066.Briasoulis A., Chasouraki A., Sianis A., Panagiotou N., Kourek C., Ntalianis A. et al. Cardiotoxicity of non-anthracycline cancer chemotherapy agents. J. Cardiovasc. Dev. Dis. 2022;9(3):66. DOI: 10.3390/jcdd9030066.Brickler M., Raskin A., Ryan T.D. Current State of Pediatric Cardio-Oncology: A Review. Children (Basel). 2022;9(2):127. DOI: 10.3390/children9020127.Brickler M., Raskin A., Ryan T.D. Current State of Pediatric Cardio-Oncology: A Review. Children (Basel). 2022;9(2):127. DOI: 10.3390/children9020127.López-Sendón J., Álvarez-Ortega C., Zamora Auñon P., Buño Soto A., Lyon A.R., Farmakis D. et al. Classification, prevalence, and outcomes of anticancer therapy-induced cardiotoxicity: the CARDIOTOX registry. Eur. Heart J. 2020;41(18):1720–1729. DOI: 10.1093/eurheartj/ehaa006.López-Sendón J., Álvarez-Ortega C., Zamora Auñon P., Buño Soto A., Lyon A.R., Farmakis D. et al. Classification, prevalence, and outcomes of anticancer therapy-induced cardiotoxicity: the CARDIOTOX registry. Eur. Heart J. 2020;41(18):1720–1729. DOI: 10.1093/eurheartj/ehaa006.Zamorano J.L., Lancellotti P., Rodriguez Muñoz D., Aboyans V., Asteggiano R., Galderisi M. et al. 2016 ESC Position Paper on cancer treatments and cardiovascular toxicity developed under the auspices of the ESC Committee for Practice Guidelines: The Task Force for cancer treatments and cardiovascular toxicity of the European Society of Cardiology (ESC). Eur. J. Heart Fail. 2017;19(1):9–42. DOI: 10.1002/ejhf.654.Zamorano J.L., Lancellotti P., Rodriguez Muñoz D., Aboyans V., Asteggiano R., Galderisi M. et al. 2016 ESC Position Paper on cancer treatments and cardiovascular toxicity developed under the auspices of the ESC Committee for Practice Guidelines: The Task Force for cancer treatments and cardiovascular toxicity of the European Society of Cardiology (ESC). Eur. J. Heart Fail. 2017;19(1):9–42. DOI: 10.1002/ejhf.654.Авагамян А.А., Мкртчян Л.., Геворкян А.А., Конончук Н.Б., Кактурский Л.В., Джндоян З.Т. Взаимосвязь между химиотерапией и фибрилляцией предсердий. Рациональная Фармакотерапия в Кардиологии. 2021;17(5):785–791. DOI: 10.20996/1819-6446-2021-10-17.Avagimyan A.A., Mkrtchyan L.H., Gevorkyan A.A., Kononchuk N.B., Кaktursky L.V., Djndoyan Z.T. Relationship between chemotherapy and atrial fibrillation: Сlinical case. Rational Pharmacotherapy in Cardiology. 2021;17(5):785–791. (In Russ.). DOI: 10.20996/1819-6446-2021-10-17.Авагимян А.А., Мкртчян Л.Г., Конончук Н.Б., Кактурский Л.В., Агати Л. Химиотерапия как возможный триггер развития липоматоза миокарда. Артериальная гипертензия. 2021;27(6):706-712. DOI: 10.18705/1607-419X-2021-27-6-706-712.Avagimyan A.A., Mkrtchyan L.G., Kononchuk N.B., Kaktursky L.V., Agati L. Chemotherapy as a possible trigger for the myocardial lipomatosis developmentArterial Hypertension. 2021;27(6):706–712. (In Russ.). DOI: DOI: 10.18705/1607-419X-2021-27-6-706-712.Avagimyan A., Mkrtchyan L., Abrahomovich O., Sheibani M., Guevorkyan A., Sarrafzadegan N. et al. AC-Mode of Chemotherapy as a Trigger of Cardiac Syndrome X: A Case Study. Curr. Probl. Cardiol. 2021;100994. DOI: 10.1016/j.cpcardiol.2021.100994.Avagimyan A., Mkrtchyan L., Abrahomovich O., Sheibani M., Guevorkyan A., Sarrafzadegan N. et al. AC-Mode of Chemotherapy as a Trigger of Cardiac Syndrome X: A Case Study. Curr. Probl. Cardiol. 2021;100994. DOI: 10.1016/j.cpcardiol.2021.100994.Avagimyan A., Mkrtchyan L. Cardiotoxicity of Chemotherapeutic Drugs (Literature Review and Clinical Case Description). Lviv Clinical Bulletin. 2019;4(28):56–62. DOI: 10.25040/lkv2019.04.051.Avagimyan A., Mkrtchyan L. Cardiotoxicity of Chemotherapeutic Drugs (Literature Review and Clinical Case Description). Lviv Clinical Bulletin. 2019;4(28):56–62. DOI: 10.25040/lkv2019.04.051.Avagimyan A, Kakturskiy L. The impact of trimetazidine on the anthropometric parameters of doxorubicin-cyclophosphamide mode in chemotherapy-induced heart alteration. Georgian Med. News. 2022;(322):158–161.Avagimyan A, Kakturskiy L. The impact of trimetazidine on the anthropometric parameters of doxorubicin-cyclophosphamide mode in chemotherapy-induced heart alteration. Georgian Med. News. 2022;(322):158–161.Avagimyan A. Hyperhomocysteinemia as a link of chemotherapy-related endothelium impairment. Curr. Probl. Cardiol. 2021;100932. DOI: 10.1016/j.cpcardiol.2021.100932.Avagimyan A. Hyperhomocysteinemia as a link of chemotherapy-related endothelium impairment. Curr. Probl. Cardiol. 2021;100932. DOI: 10.1016/j.cpcardiol.2021.100932.Avagimyan A., Kakturskiy L., Heshmat-Ghahdarijani K., Pogosova N., Sarrafzadegan N. Anthracycline associated disturbances of cardiovascular homeostasis. Curr. Probl. Cardiol. 2021;47(5):100909. DOI: 10.1016/j.cpcardiol.2021.100909.Avagimyan A., Kakturskiy L., Heshmat-Ghahdarijani K., Pogosova N., Sarrafzadegan N. Anthracycline associated disturbances of cardiovascular homeostasis. Curr. Probl. Cardiol. 2021;47(5):100909. DOI: 10.1016/j.cpcardiol.2021.100909.Hu C., Zhang X., Song P., Yuan Y.P., Kong C.Y., Wu H.M. et al. Meteorin-like protein attenuates doxorubicin-induced cardiotoxicity via activating cAMP/PKA/SIRT1 pathway. Redox Biol. 2020;37:101747. DOI: 10.1016/j.redox.2020.101747.Hu C., Zhang X., Song P., Yuan Y.P., Kong C.Y., Wu H.M. et al. Meteorin- like protein attenuates doxorubicin-induced cardiotoxicity via activating cAMP/PKA/SIRT1 pathway. Redox Biol. 2020;37:101747. DOI: 10.1016/j.redox.2020.101747.Стабильная ишемическая болезнь сердца. Клинические рекомендации 2020. Российский кардиологический журнал. 2020;25(11):40–76. DOI: 10.15829/1560-4071-2020-4076.2020 Clinical practice guidelines for Stable coronary artery disease. Russian Journal of Cardiology. 2020;25(11):40–76. (In Russ.). DOI: 10.15829/1560-4071-2020-4076.Кочеткова И.В., Черных Т.М., Панюшкина Г.М. Опыт применения триетазидина у пациентов с коморбидной патологией. Российский кардиологический журнал. 2018;(3):37–42. DOI: 10.15829/1560-4071-2018-3-37-42.Kochetkova I.V., Chernykh T.M., Panyushkina G.M. An experience of trimetazidine usage in comorbidity. Russian Journal of Cardiology. 2018;(3):37–42. (In Russ.). DOI: 10.15829/1560-4071-2018-3-37-42.Mahajan S., Mahajan A.U. Current clinical evidence of trimetazidine in the management of heart disease in patients with diabetes. J. Assoc. Physicians India. 2020;68(11):46–50.Mahajan S., Mahajan A.U. Current clinical evidence of trimetazidine in the management of heart disease in patients with diabetes. J. Assoc. Physicians India. 2020;68(11):46–50.Libby P. Inflammation in atherosclerosis-no longer a theory. Clin. Chem. 2021;67(1):131–142. DOI: 10.1093/clinchem/hvaa275.Libby P. Inflammation in atherosclerosis-no longer a theory. Clin. Chem. 2021;67(1):131–142. DOI: 10.1093/clinchem/hvaa275.Zhang Y., Li C., Li X., Wu C., Zhou H., Lu S. et al. Trimetazidine improves hepatic lipogenesis and steatosis in nonalcoholic fatty liver disease via AMPKChREBP pathway. Mol. Med. Rep. 2020;22(3):2174–2182. DOI: 10.3892/mmr.2020.11309.Zhang Y., Li C., Li X., Wu C., Zhou H., Lu S. et al. Trimetazidine improves hepatic lipogenesis and steatosis in nonalcoholic fatty liver disease via AMPKChREBP pathway. Mol. Med. Rep. 2020;22(3):2174–2182. DOI: 10.3892/mmr.2020.11309.Prasanna P.L., Renu K., Valsala Gopalakrishnan A. New molecular and biochemical insights of doxorubicin-induced hepatotoxicity. Life Sci. 2020;250:117599. DOI: 10.1016/j.lfs.2020.117599.Prasanna P.L., Renu K., Valsala Gopalakrishnan A. New molecular and biochemical insights of doxorubicin-induced hepatotoxicity. Life Sci. 2020;250:117599. DOI: 10.1016/j.lfs.2020.117599.Iqubal A., Iqubal M.K., Sharma S., Ansari M.A., Najmi A.K., Ali S.M. et al. Molecular mechanism involved in cyclophosphamide-induced cardiotoxicity: Old drug with a new vision. Life Sci. 2019;218(1):112–131. DOI: 10.1016/j.lfs.2018.12.018.Iqubal A., Iqubal M.K., Sharma S., Ansari M.A., Najmi A.K., Ali S.M. et al. Molecular mechanism involved in cyclophosphamide-induced cardiotoxicity: Old drug with a new vision. Life Sci. 2019;218(1):112–131. DOI: 10.1016/j.lfs.2018.12.018.

The authors declare that there are no conflicts of interest present.