cardiotomskСибирский журнал клинической и экспериментальной медициныSiberian Journal of Clinical and Experimental Medicine2713-29272713-265XTSU publishing10.29001/2073-8552-2023-38-2-156-165cardiotomsk-1580Research ArticleКЛИНИЧЕСКИЕ ИССЛЕДОВАНИЯCLINICAL STUDIESГенетические варианты, клиническая характеристика и исходы некомпактной кардиомиопатииGenetic variants, clinical characteristics and outcomes of non-compact cardiomyopathyhttps://orcid.org/0000-0001-9917-5932КомиссароваС. М.KomissarovaS. M.

Комиссарова Светлана Михайловна - д-р мед. наук, доцент, ведущий научный сотрудник, лаборатория хронической сердечной недостаточности

220036, Минск, ул. Розы Люксембург, 110Б

Svetlana M. Komissarova, Dr. Sci. (Med.), Associate Professor, Leading Research Scientist, Chronic Heart Failure Laboratory

110B, R. Luxemburg str., 220036, Minsk

kom_svet@mail.ruhttps://orcid.org/0000-0002-1986-1367РинейскаяН. М.RineiskayaN. M.

Ринейская Надежда Михайловна - младший научный сотрудник, лаборатория хронической сердечной недостаточности

220036, Минск, ул. Розы Люксембург, 110Б

Nadezhda M. Rineiskaya, Junior Research Scientist, Chronic Heart Failure Laboratory

110B, R. Luxemburg str., 220036, Minsk

nadya.rin@gmail.comhttps://orcid.org/0000-0003-4721-9109ЧаковаН. Н.ChakovaN. N.

Чакова Наталья Николаевна - ведущий научный сотрудник, лаборатория генетики животных

220072, Минск, ул. Академическая, 27

Natalya N. Chakova, Leading Research Scientist, Animal Genetics Laboratory

27, Akademicheskaya str., 220072, Minsk

n.chakova@igc.byhttps://orcid.org/0000-0003-2424-6104ЕфимоваА. А.EfimovaA. A.

Ефимова Анастасия Александровна - врач лучевой диагностики рентгеновского отделения

220036, Минск, ул. Розы Люксембург, 110Б

Anastasia A. Efimova, radiologist, Department of Radiology

110B, R. Luxemburg str., 220036, Minsk

anst.efimova@gmail.comhttps://orcid.org/0000-0001-7562-131XДолматовичТ. В.DolmatovichT. V.

Долматович Татьяна Владимировна - ведущий научный сотрудник, лаборатория генетики животных

220072, Минск, ул. Академическая, 27

Tatyana V. Dolmatovich, Leading Research Scientist, Animal Genetics Laboratory

27, Akademicheskaya str., 220072, Minsk

t.dolmatovich@igc.byhttps://orcid.org/0000-0002-3566-7644НиязоваС. С.NiyazovaS. S.

Ниязова Светлана Сергеевна - младший научный сотрудник, лаборатория генетики животных

220072, Минск, ул. Академическая, 27

Svetlana S. Niyazova, Junior Research Scientist Animal Genetics Laboratory

27, Akademicheskaya str., 220072, Minsk

kruglenko_sveta@tut.byРеспубликанский научно-практический центр «Кардиология»БеларусьState Institution "Republican Scientific and Practical Center of Cardiology"BelarusИнститут генетики и цитологии Национальной академия наук БеларусиБеларусьInstitute of Genetics and Cytology of the National Academy of Sciences of BelarusBelarus202307072022382156165Copyright © Комиссарова С.М., Ринейская Н.М., Чакова Н.Н., Ефимова А.А., Долматович Т.В., Ниязова С.С., 20232023Комиссарова С.М., Ринейская Н.М., Чакова Н.Н., Ефимова А.А., Долматович Т.В., Ниязова С.С.Komissarova S.M., Rineiskaya N.M., Chakova N.N., Efimova A.A., Dolmatovich T.V., Niyazova S.S.Данная работа распространяется под лицензией Creative Commons Attribution 4.0.This work is licensed under a Creative Commons Attribution 4.0 License.https://www.sibjcem.ru/jour/article/view/1580

Цель исследования: оценить клинические и структурно-функциональные характеристики, включая неблагоприятные события и исходы, у пациентов с некомпактной кардиомиопатией (НКМП) с различными генетическими вариантами.Материал и методы. Обследован 51 неродственный пациент с НКМП (медиана возраста – 37 [28; 47] лет; из них 54,9% мужчин, 45,1% женщин), наблюдаемых в течение от 7 до 211 мес. (медиана – 38 мес.). Клинико-инструментальное обследование включало осмотр, сбор индивидуального и семейного анамнеза, регистрацию ЭКГ-12, суточное мониторирование ЭКГ, эхокардиографию, магнитнорезонансную томографию (МРТ) сердца с отсроченным контрастированием. Поиск мутаций в кодирующих последовательностях 174 генов, ассоциируемых с сердечно-сосудистой патологией, проводили методом высокопроизводительного секвенирования (NGS).Результаты. У 24 из 51 (47,1%) пациента выявлены 27 мутаций IV и V классов патогенности, при этом у 21 (41,2%) пациента мутации находились в генах саркомерных белков, из них в гене MYBPC3 – 37,5%, в гене MYH7 – 25,0%, мутации в гене TTN, приводящие к укороченному белку (TTNtv), – 33,3%, в гене АСТС1 – 1 мутация (4,2%). У 5,9% пациентов мутации выявлены в генах, кодирующих структурные белки и субъединицы ионных каналов. У 10 из 24 (41,7%) пациентов было обнаружено по два и более генетических варианта. У 14 (27,4%) пациентов не было выявлено значимых генетических вариантов. Пациенты с мутациями в гене TTNtv были ассоциированы с выраженной систолической дисфункцией, дилатацией левого желудочка (ЛЖ). У носителей мутаций в гене MYBPC3 и нескольких генетических вариантов чаще регистрировали неблагоприятные события и исходы: прогрессирование хронической сердечной недостаточности (ХСН), желудочковые тахиаритмии, внезапную сердечную смерть (ВСС) с успешной реанимацией, летальные исходы. Пациенты с мутациями в гене MYH7 не имели неблагоприятных исходов.Заключение. Сравнительный анализ показал, что у пациентов с НКМП наиболее тяжелая форма заболевания с выраженными клиническими проявлениями, эпизодами клинической смерти с последующими реанимационным мероприятиями и имплантацией кардиовертера-дефибриллятора (КД) наблюдалась у пробандов с мутациями в TTNtv, мутациями в гене MYBPC3 или несколькими генетическими вариантами.

Aim: evaluate clinical and structural-functional characteristics, including adverse events and outcomes, in patients with noncompact cardiomyopathy (NCM) with various genetic variants.Material and Methods. 51 unrelated patients with NCM were examined (mean age 37 [28; 47]; men (54.9%), women (45.1%)), observed for 7 to 211 months (in average 38 months). Clinical and instrumental examination included checkup, collection of individual and family history, ECG-12 registration, 24-hour Holter ECG monitoring, echocardiography, magnetic resonance imaging (MRI) of the heart with late contrast enhancement. The search for mutations in the coding sequences of 174 genes associated with cardiovascular pathology was carried out by high-throughput sequencing (NGS).Results and discussion. In 24 of 51 (47.1%) patients, 27 mutations of pathogenicity classes IV and V were detected, while in 21 (41.2%) patients, mutations were in the genes of sarcomeric proteins, of which 37.5% were in the MYBPC3 gene, 25.0% in the MYH7 gene, and in the TTN gene, leading to a shortened protein (TTNtv) – 33.3%, there is a mutation in the ACTC1 – 1 gene (4.2%). In 5.9% of patients, mutations were detected in genes encoding structural proteins and ion channel subunits. Two or more genetic variants were found in 10 out of 24 (41.7%) patients. No significant genetic variants were identified in 14 (27.4%) patients. Patients with mutations in the TTNtv gene were associated with severe systolic dysfunction, dilation of the left ventricle. Carriers of mutations in the MYBPC3 gene and several genetic variants were more likely to have adverse events and outcomes: progression of chronic heart failure (CHF), ventricular tachyarrhythmias, sudden cardiac death (SCD) with successful resuscitation, mortality. Patients with mutations in the MYH7 gene had no adverse outcomes.Conclusion. Comparative analysis showed that patients with NCM had the most severe form of the disease with significant clinical manifestations, episodes of clinical death with subsequent resuscitation and cardioverter defibrillator implantation in probands with mutations in TTNtv gene, mutations in the MYBPC3 gene or multiple genetic variants.

некомпактная кардиомиопатиягенотип-фенотип корреляциимагнитно-резонансная томографиявысокопроизводительное секвенирование (NGS)non-compac cardiomyopathygenotype-phenotype correlationcardiac magnetic resonance imaginghigh-throughput sequencing (NGS)ReferencesOechslin E.N., Attenhofer Jost C.H., Rojas J.R., Kaufmann P.A., Jenni R. Long-term follow-up of 34 adults with isolated left ventricular noncompaction: a distinct cardiomyopathy with poor prognosis. J. Am. Coll. Cardiol. 2000;36(2):493–500. DOI: 10.1016/s0735-1097(00)00755-5.Oechslin E.N., Attenhofer Jost C.H., Rojas J.R., Kaufmann P.A., Jenni R. Long-term follow-up of 34 adults with isolated left ventricular noncompaction: a distinct cardiomyopathy with poor prognosis. J. Am. Coll. Cardiol. 2000;36(2):493–500. DOI: 10.1016/s0735-1097(00)00755-5.Oechslin E., Jenni R. Left ventricular non-compaction revisited: a distinct phenotype with genetic heterogeneity? Eur. Heart J. 2011;32(12):1446–1456. DOI: 10.1093/eurheartj/ehq508.Oechslin E., Jenni R. Left ventricular non-compaction revisited: a distinct phenotype with genetic heterogeneity? Eur. Heart J. 2011;32(12):1446–1456. DOI: 10.1093/eurheartj/ehq508.Towbin J.A., Lorts A., Jefferies J.L. Left ventricular non-compaction cardiomyopathy. Lancet. 2015;386(9995):813–825. DOI: 10.1016/S0140-6736(14)61282-4.Towbin J.A., Lorts A., Jefferies J.L. Left ventricular non-compaction cardiomyopathy. Lancet. 2015;386(9995):813–825. DOI: 10.1016/S0140-6736(14)61282-4.Cortés M., Oliva M.R., Orejas M., Navas M.A., Rábago R.M., Martínez M.E. et al. Usefulness of speckle myocardial imaging modalities for differential diagnosis of left ventricular non-compaction of the myocardium. Int. J. Cardiol. 2016;223:813–818. DOI: 10.1016/j.ijcard.2016.08.278.Cortés M., Oliva M.R., Orejas M., Navas M.A., Rábago R.M., Martínez M.E. et al. Usefulness of speckle myocardial imaging modalities for differential diagnosis of left ventricular non-compaction of the myocardium. Int. J. Cardiol. 2016;223:813–818. DOI: 10.1016/j.ijcard.2016.08.278.Van Waning J.I., Caliskan K., Michels M., Schinkel A.F.L., Hirsch A., Dalinghaus M. et al. Cardiac phenotypes, genetics, and risk familiar noncompaction cardiomyopathy. J. Am. Coll. Cardiol. 2019;73(13):1601–1611. DOI: 10.1016/j.jacc.2018.12.085.Van Waning J.I., Caliskan K., Michels M., Schinkel A.F.L., Hirsch A., Dalinghaus M. et al. Cardiac phenotypes, genetics, and risk familiar noncompaction cardiomyopathy. J. Am. Coll. Cardiol. 2019;73(13):1601–1611. DOI: 10.1016/j.jacc.2018.12.085.Jefferies J.L. Barth syndrome. Am. J. Med. Genet. Semin. Med. Genet. 2013;163(3):198–205. DOI: 10.1002/ajmg.c.31372.Jefferies J.L. Barth syndrome. Am. J. Med. Genet. Semin. Med. Genet. 2013;163(3):198–205. DOI: 10.1002/ajmg.c.31372.Jenni R., Oechslin E., Schneider J., Attenhofer Jost C., Kaufmann P.A. Echocardiographic and pathoanatomical characteristics of isolated left ventricular non-compaction: A step towards classification as a distinct cardiomyopathy. Heart. 2001;86(6):666–671. DOI: 10.1136/heart.86.6.666.Jenni R., Oechslin E., Schneider J., Attenhofer Jost C., Kaufmann P.A. Echocardiographic and pathoanatomical characteristics of isolated left ventricular non-compaction: A step towards classification as a distinct cardiomyopathy. Heart. 2001;86(6):666–671. DOI: 10.1136/heart.86.6.666.Petersen S.E., Selvanayagam J.B., Wiesmann F., Robson M.D., Francis J.M., Anderson R.H. et al. Left ventricular non-compaction: insights from cardiovascular magnetic resonance imaging. J. Am. Coll. Cardiol. 2005;46(1):101–105. DOI: 10.1016/j.jacc.2005.03.045.Petersen S.E., Selvanayagam J.B., Wiesmann F., Robson M.D., Francis J.M., Anderson R.H. et al. Left ventricular non-compaction: insights from cardiovascular magnetic resonance imaging. J. Am. Coll. Cardiol. 2005;46(1):101–105. DOI: 10.1016/j.jacc.2005.03.045.Jacquier A., Thuny F., Jop B., Giorgi R., Cohen F., Gaubert J.Y. et al. Measurement of trabeculated left ventricular mass using cardiac magnetic resonance imaging in the diagnosis of left ventricular non-compaction. Eur. Heart J. 2010;31(9):1098–104. DOI: 10.1093/eurheartj/ehp595.Jacquier A., Thuny F., Jop B., Giorgi R., Cohen F., Gaubert J.Y. et al. Measurement of trabeculated left ventricular mass using cardiac magnetic resonance imaging in the diagnosis of left ventricular non-compaction. Eur. Heart J. 2010;31(9):1098–104. DOI: 10.1093/eurheartj/ehp595.Wang K., Li M., Hakonarson H. ANNOVAR: Functional annotation of genetic variants from high-throughput sequencing data. Nucleic Acids Res. 2010;38(16);e164. DOI: 10.1093/nar/gkq603.Wang K., Li M., Hakonarson H. ANNOVAR: Functional annotation of genetic variants from high-throughput sequencing data. Nucleic Acids Res. 2010;38(16);e164. DOI: 10.1093/nar/gkq603.Richards S., Aziz N., Bale S., Bick D., Das S., Gastier-Foster J. et al. ACMG Laboratory Quality Assurance Committee. Standards and guidelines for the interpretation of sequence variants: a joint consensus recommendation of the American College of Medical Genetics and Genomics and the Association for Molecular Pathology. Genet. Med. 2015;17(5):405–424. DOI: 10.1038/gim.2015.30.Richards S., Aziz N., Bale S., Bick D., Das S., Gastier-Foster J. et al. ACMG Laboratory Quality Assurance Committee. Standards and guidelines for the interpretation of sequence variants: a joint consensus recommendation of the American College of Medical Genetics and Genomics and the Association for Molecular Pathology. Genet. Med. 2015;17(5):405–424. DOI: 10.1038/gim.2015.30.Miszalski-Jamka K., Jefferies J.L., Mazur W., Głowacki J., Hu J., Lazar M. et al. Novel genetic triggers and genotype-phenotype correlations in patients with left ventricular noncompaction. Circ. Cardiovasc. Genet. 2017;10(4):e001763. DOI: 10.1161/CIRCGENETICS.117.001763.Miszalski-Jamka K., Jefferies J.L., Mazur W., Głowacki J., Hu J., Lazar M. et al. Novel genetic triggers and genotype-phenotype correlations in patients with left ventricular noncompaction. Circ. Cardiovasc. Genet. 2017;10(4):e001763. DOI: 10.1161/CIRCGENETICS.117.001763.Casas G., Limeres J., Oristrell G., Gutierrez-Garcia L., Andreini D., Borregan M. et al. Clinical risk prediction in patients with left ventricular myocardial noncompaction. J. Am. Coll. Cardiol. 2021;78(7):643–662. DOI: 10.1016/j.jacc.2021.06.016.Casas G., Limeres J., Oristrell G., Gutierrez-Garcia L., Andreini D., Borregan M. et al. Clinical risk prediction in patients with left ventricular myocardial noncompaction. J. Am. Coll. Cardiol. 2021;78(7):643–662. DOI: 10.1016/j.jacc.2021.06.016.

The authors declare that there are no conflicts of interest present.