cardiotomskСибирский журнал клинической и экспериментальной медициныSiberian Journal of Clinical and Experimental Medicine2713-29272713-265XTSU publishing10.29001/2073-8552-2023-38-1-167-174cardiotomsk-1631Research ArticleЭКСПЕРИМЕНТАЛЬНЫЕ ИССЛЕДОВАНИЯ. ФармаколоияEXPERIMENTAL INVESTIGATIONS. PharmacologyСравнительный анализ морфологических и биохимических изменений при однократном внутрижелудочном введении гибридных оловоорганических соединенийComparative analysis of morphological and biochemical changes after a single intragastric administration of hybrid organotin compoundshttps://orcid.org/0000-0003-3104-827XДодоховаМ. А.DodokhovaM. A.

Додохова Маргарита Авдеевна - кандидат медицинских наук, доцент кафедры патологической физиологии.

344022, Ростов-на-Дону, пер. Нахичеванский, 29

Margarita A. Dodokhova - Cand. Sci. (Med.), Associate Professor, Department of Pathological Physiology, Rostov State Medical University of the Ministry of Healthcare of the Russian Federation.

29, Nakhichevan lane, Rostov-on-Don, 344022

dodohova@mail.ruhttps://orcid.org/0000-0003-0542-6900ВороноваО. В.VoronovaO. V.

Воронова Ольга Владимировна - заведующий патологоанатомическим отделением, ЧУЗ «КБ «РЖД-Медицина» г. Ростов-на-Дону»; ассистент кафедры судебной медицины, РостГМУ МЗ РФ.

344022, Ростов-на-Дону, пер. Нахичеванский, 29; 344011, Ростов-на-Дону, ул. Варфоломеева, 92а

Olga V. Voronova - Head  of  the  Pathological  Department, Private Health Care Institution “Rostov-on-Don Clinical Hospital “Russian Railways-Medicine”; Assistant Professor, Department of Forensic Medicine, Rostov State Medical University of the Ministry of Healthcare of the Russian Federation.

29, Nakhichevan lane, Rostov-on-Don, 344022; 92a, Varfolomeeva str., Rostov-on-Don, 344011

9043401873@mail.ruhttps://orcid.org/0000-0002-2796-9466КотиеваИ. М.KotievaI. M.

Котиева Инга Мовлиевна - доктор медицинских наук, профессор кафедры патологической физиологии, проректор по научной работе.

344022, Ростов-на-Дону, пер. Нахичеванский, 29

Inga М. Kotieva - Dr. Sci. (Med.), Professor, Pathological  Physiology Department, Vice-Rector for Scientific Work, Rostov State Medical University of the Ministry of Healthcare of the Russian Federation.

29, Nakhichevan lane, Rostov-on-Don, 344022

kukulik70@mail.ruhttps://orcid.org/0000-0003-4625-6186СафроненкоА. В.SafronenkoA. V.

Сафроненко Андрей Владимирович - доктор медицинских наук, заведующий кафедрой фармакологии и клинической фармакологии.

344022, Ростов-на-Дону, пер. Нахичеванский, 29

Andrey V. Safronenko - Dr. Sci. (Med.), Head, Department of Pharmacology and Clinical Pharmacology, Rostov State Medical University of the Ministry of Healthcare of the Russian Federation.

29, Nakhichevan lane, Rostov-on-Don, 344022

andrejsaf@mail.ruhttps://orcid.org/0000-0003-3070-8424ШлыкС. В.ShlykS. V.

Шлык Сергей Владимирович - доктор медицинских наук, профессор, ректор РостГМУ МЗ РФ.

344022, Ростов-на-Дону, пер. Нахичеванский, 29

Sergey V. Shlyk - Dr. Sci. (Med.), Professor, Rector, Rostov State Medical University of the Ministry of Healthcare of the Russian Federation.

29, Nakhichevan lane, Rostov-on-Don, 344022

sshlyk@mail.ruhttps://orcid.org/0000-0002-6373-1615ДроботяН. В.DrobotyaN. V.

Дроботя Наталья Викторовна - доктор медицинских наук, профессор, заведующий кафедрой кардиологии, ревматологии и функциональной диагностики, проректор по учебной работе.

344022, Ростов-на-Дону, пер. Нахичеванский, 29

Natalia V. Drobotya - Dr. Sci. (Med.), Professor, Head, Department of Cardiology, Rheumatology and Functional Diagnostics, Vice-Rector for Academic Affairs, Rostov State Medical University of the Ministry of Healthcare of the Russian Federation.

29, Nakhichevan lane, Rostov-on-Don, 344022

drobotya@yandex.ruhttps://orcid.org/0000-0001-8792-6911АкименкоМ. А.AkimenkoM. A.

Акименко Марина Анатольевна - биолог высшей категории, патологоанатомическое отделение, ЧУЗ «КБ «РЖД-Медицина» г. Ростов-на-Дону; ассистент кафедры биологии, РостГМУ МЗ РФ.

344022, Ростов-на-Дону, пер. Нахичеванский, 29; 344011, Ростов-на-Дону, ул. Варфоломеева, 92а

Marina A. Akimenko - Вiologist of the Highest Category, Pathological department, Private Health Care Institution “Rostov-on-Don Clinical Hospital “Russian Railways-Medicine”; Assistant Professor, Department  of Biology, Rostov State Medical University of the Ministry of Healthcare of the Russian Federation.

29, Nakhichevan lane, Rostov-on-Don, 344022; 92a, Varfolomeeva str., Rostov-on-Don, 344011

akimenkoma@yandex.ruhttps://orcid.org/0000-0002-7824-3382ШпаковскийД. Б.ShpakovskyD. B.

Шпаковский Дмитрий Борисович - кандидат химических наук, старший научный сотрудник, научно-исследовательская лаборатория биоэлементоорганической химии, кафедра медицинской химии и тонкого органического синтеза, химический факультет.

119991, Москва, ул. Ленинские Горы, 1-3

Dmitry B. Shpakovsky - Cand. Sci. (Chem.), Senior Research Scientist, Bioelementoorganic Chemistry Research Laboratory, Department of Medical Chemistry and Fine Organic Synthesis, Faculty of Chemistry, Rostov State Medical University of the Ministry of Healthcare of the Russian Federation.

1-3, Leninskie gory str., Moscow, 119991

dmshpak@mail.ruhttps://orcid.org/0000-0002-5489-3866МилаеваЕ. Р.MilaevaE. R.

Милаева Елена Рудольфовна - доктор химических наук, профессор, заведующий кафедрой медицинской химии и тонкого органического синтеза, химический факультет.

119991, Москва, ул. Ленинские Горы, 1-3

Elena R. Milaeva - Dr. Sci. (Chem.), Professor, Head, Department of Medical Chemistry and Fine Organic Synthesis, Faculty of Chemistry, Rostov State Medical University of the Ministry of Healthcare of the Russian Federation.

1-3, Leninskie gory str., Moscow, 119991

helenamilaeva@mail.ruРостовский государственный медицинский университет Министерства здравоохранения Российской ФедерацииРоссияRostov State Medical University of the Ministry of Healthcare of the Russian FederationRussian FederationРостовский государственный медицинский университет Министерства здравоохранения Российской Федерации; ЧУЗ «Клиническая больница «РЖД-Медицина» г. Ростов-на-Дону»РоссияRostov State Medical University of the Ministry of Healthcare of the Russian Federation; Private Health Care Institution “Rostov-on-Don Clinical Hospital “Russian Railways-Medicine”Russian FederationЧУЗ «Клиническая больница «РЖД-Медицина» г. Ростов-на-Дону»РоссияPrivate Health Care Institution “Rostov-on-Don Clinical Hospital “Russian Railways-Medicine”Russian FederationМосковский государственный университет имени М.В. ЛомоносоваРоссияLomonosov Moscow State UniversityRussian Federation202308042023381167174Copyright © Додохова М.А., Воронова О.В., Котиева И.М., Сафроненко А.В., Шлык С.В., Дроботя Н.В., Акименко М.А., Шпаковский Д.Б., Милаева Е.Р., 20232023Додохова М.А., Воронова О.В., Котиева И.М., Сафроненко А.В., Шлык С.В., Дроботя Н.В., Акименко М.А., Шпаковский Д.Б., Милаева Е.Р.Dodokhova M.A., Voronova O.V., Kotieva I.M., Safronenko A.V., Shlyk S.V., Drobotya N.V., Akimenko M.A., Shpakovsky D.B., Milaeva E.R.Данная работа распространяется под лицензией Creative Commons Attribution 4.0.This work is licensed under a Creative Commons Attribution 4.0 License.https://www.sibjcem.ru/jour/article/view/1631Введение

Введение. Оловоорганические соединения (ООС) являются перспективными кандидатами в противоопухолевые лекарственные средства (ЛС). Выявление патогенетических особенностей общетоксического действия гибридных оловоорганических соединений в период наибольшей выраженности клинической картины интоксикации позволит оценить риск развития гепатои нефротоксических осложнений при введении бис(3,5–ди–трет–бутил–4–гидроксифенилтиолат) диметилолова (Ме-3) и ((3,5–ди–трет–бутил–4–гидроксифенилтиолат) трифенилолова (Ме-5) в качестве химиотерапевтических агентов.

Цель исследования

Цель исследования: провести сравнительный анализ морфологических и биохимических изменений при однократном внутрижелудочном введении гибридных оловоорганических соединений Ме-3 и Ме-5 в максимально переносимой дозе (МПД) на 7-е сут развития токсического процесса.

Материал и методы

Материал и методы. Гибридные оловоорганические соединения Ме-3 и Ме-5 вводили однократно внутрижелудочно крысам линии Wistar (самки) в МДП 2000 и 750 мг/кг соответственно. Биохимические и морфологические исследования были проведены на 7-е сут развития симптомов интоксикации по стандартным методикам.

Результаты

Результаты. При введении Ме-3 и Ме-5 в печени выявлены признаки жировой дистрофии разной степени выраженности с преимущественным поражением центролобулярных гепатоцитов, увеличение размера портальных трактов за счет отека и фиброза, скудной лимфоцитарной инфильтрацией. При введении Ме-5 морфологические изменения носили более тяжелый характер с вовлечением в процесс сосудистого русла органа. При введении тестируемых соединений в почках зафиксировано однотипное повреждение гломерулярного аппарата и почечных канальцев, характерное для токсической нефропатии. В группе неспецифических биохимических маркеров цитолиза выявлены однонаправленные изменения в крови опытных животных: умеренное снижение активности трансаминаз и увеличение активности креатинкиназы (КК), лактатдегидрогеназы (ЛДГ) и уровня креатинина. Процесс образования мочевины и синтеза белка функционально сохранен.

Выводы

Выводы. На 7-е сут развития интоксикации при однократном внутрижелудочном введении гибридных оловоорганических соединений Ме-3 и Ме-5 в МПД биохимические и морфологические изменения в организме животных можно отнести к умеренной степени выраженности. Дальнейшее углубленное изучение Ме-3 и Ме-5 в качестве кандидатов в противоопухолевые средства является целесообразным.

Introduction

Introduction. Organotin compounds are promising candidates for antitumor drugs. Identification of pathogenetic features of the general toxic effect of hybrid organotin compounds during the period of the greatest severity of the intoxication clinical picture will allow to estimate the risk of hepatotoxic and nephrotoxic complications with the administration of bis (3,5–di– tert–butyl–4–hydroxyphenylthiolate) dimethyltin (Me-3) and ((3,5–di–tert–butyl–4–hydroxyphenylthiolate) triphenyltin (M-e5) as chemotherapeutic agents.

Аim

Аim: To conduct a comparative analysis of morphological and biochemical changes with a single intragastric administration of hybrid organotin compounds Me-3 and Me-5 in the maximum tolerated dose (MTD) on the 7th day of the toxic process development.

Material and Methods

Material and Methods. Hybrid organotin compounds Me-3 and Me-5 were administered once intragastrically to Wistar rats (females) at a MTD of 2000 mg/kg and 750 mg/kg, respectively. Biochemical and morphological studies were carried out on the 7th day of the development of intoxication symptoms according to standard methods.

Results

Results. With the introduction of Me-3 and Me-5 in the liver, signs of fatty dystrophy of varying severity were revealed, with a predominant lesion of centrolobular hepatocytes, an increase in the size of portal tracts due to edema and fibrosis, and scant lymphocytic infiltration. With the introduction of Me-5, morphological changes were more severe, with the involvement of the vascular bed of the organ in the process. When the tested compounds were administered in the kidneys, the same type of damage to the glomerular apparatus and renal tubules was recorded, characteristic of toxic nephropathy. Unidirectional changes in the blood of experimental animals were revealed in the group of nonspecific biochemical markers of cytolysis: a moderate decrease in transaminase activity and an increase in the activity of creatine kinase (CC), lactate dehydrogenase (LDH) and creatinine levels. The process of formation of urea and protein synthesis was functionally preserved.

Conclusion

Conclusion. On the 7th day of the development of intoxication with a single intragastric administration of hybrid organotin compounds Me-3 and Me-5 in the maximum tolerated doses, biochemical and morphological changes in the body of animals could be attributed to a moderate degree of severity.

гибридные оловоорганические соединениядоклинические исследованияпротивоопухолевые лекарственные средствагепатотоксичностьнефротоксичностьhybrid organotin compoundspreclinical studiesanticancer drugshepatotoxicitynephrotoxicityРабота выполнена при поддержке РФФИ (грант № 20-03-00471) и РНФ (грант № 22-63-00016, 22-23-00295).The work was supported by RFBR (grant No. 20-03-00471) and RHSF (grant No. 22-63-00016, 22-23-00295).ReferencesAzad A., Chang P., Devuni D., Bichoupan K., Kesar V., Branch A.D. et al. Real world experience of drug induced liver injury in patients undergoing chemotherapy. J. Clin. Gastroenterol. Hepatol. 2018;2(3):18. DOI: 10.21767/2575-7733.1000047.Azad A., Chang P., Devuni D., Bichoupan K., Kesar V., Branch A.D. et al. Real world experience of drug induced liver injury in patients undergoing chemotherapy. J. Clin. Gastroenterol. Hepatol. 2018;2(3):18. DOI: 10.21767/2575-7733.1000047.Громова Е.Г., Бирюкова Л.С., Джумабаева Б.Т., Курмуков И.А. Практические рекомендации по коррекции нефротоксичности противоопухолевых препаратов. Злокачественные опухоли. 2020;10(3s2-2):118–130. DOI: 10.18027/2224-5057-2020-10-3s2-46.Gromova E.G., Biryukova L.S., Dzhumabaeva B.T., Kurmukov I.A. Practical recommendations for the correction of nephrotoxicity of anticancer drugs. Malignant tumors. 2020;10(3s2-2):118–130. (In Russ.). DOI: 10.18027/2224-5057-2020-10-3s2-46.Додохова М.А., Сафроненко А.В., Котиева И.М., Сухорукова Н.В., Ганцгорн Е.В., Алхусейн-Кулягинова М.С. и др. Оценка фармакотерапевтического потенциала оловоорганических соединений in vivo. Биофармацевтический журнал. 2021;13(3):11–15. DOI: 10.30906/2073-8099-2021-13-3-11-15.Dodokhova M.A., Safronenko A.V., Kotieva I.M., Sukhorukova N.V., Gantsgorn E.V., Alkhusein-Kulyaginova M.S. et al. Evaluation of the pharmacotherapeutic potential of organotin compounds in vivo. Biopharmaceutical Journal. 2021;13(3):11–15. (In Russ.). DOI: 10.30906/2073-8099-2021-13-3-11-15.Додохова М.А., Сафроненко А.В., Котиева И.М., Комарова Е.Ф., Трепель В.Г., Алхусейн-Кулягинова М.С. и др. Исследование острой пероральной токсичности оловоорганических соединений, содержащих фрагмент 2,6-ди-трет-бутилфенола. Уральский медицинский журнал. 2021;20(3):73–77. DOI: 10.52420/2071-5943-2021-20-3-73-77.Dodokhova M.A., Safronenko A.V., Kotieva I.M., Komarova E.F., Trepel V.G., Alkhusein-Kulyaginova M.S. et al. Study of acute oral toxicity of organotin compounds containing a fragment of 2,6-di-tert-butylphenol. Ural Medical Journal. 2021;20(3):73–77. (In Russ.). DOI: 10.52420/2071-5943-2021-20-3-73-77.Dodokhova M.A., Safronenko A.V., Kotieva I.M., Alkhuseyn-Kulyaginova M.S., Shpakovsky D.B., Milaeva E.R. Evaluation of the pharmacological activity of hybrid organotin compounds in a b16 melanoma model in the classical and metronomic administration modes. Research Results in Pharmacology. 2022;8(1):85–93. DOI: 10.3897/rrpharmacology.8.76363.Dodokhova M.A., Safronenko A.V., Kotieva I.M., Alkhuseyn-Kulyaginova M.S., Shpakovsky D.B., Milaeva E.R. Evaluation of the pharmacological activity of hybrid organotin compounds in a b16 melanoma model in the classical and metronomic administration modes. Research Results in Pharmacology. 2022;8(1):85–93. DOI: 10.3897/rrpharmacology.8.76363.Dodokhova M.A., Safronenko A.V., Kotieva I.M., Alkhuseyn-Kulyaginova M.S., Shpakovsky D.B., Milaeva E.R. Impact of organotin compounds on the growth of epidermoid Lewis carcinoma. Research Results in Pharmacology. 2021;7(4):81–88. DOI: 10.3897/rrpharmacology.7.71455.Dodokhova M.A., Safronenko A.V., Kotieva I.M., Alkhuseyn-Kulyaginova M.S., Shpakovsky D.B., Milaeva E.R. Impact of organotin compounds on the growth of epidermoid Lewis carcinoma. Research Results in Pharmacology. 2021;7(4):81–88. DOI: 10.3897/rrpharmacology.7.71455.Медицинская токсикология: национальное руководство / Под ред. Е.А. Лужникова. М.: ГЭОТАР-Медиа; 2014:928. Текст: электронный. URL: https://www.rosmedlib.ru/book/ISBN9785970429716.html (14.12.2022).Medical toxicology: national guidelines / ed. by E. A. Luzhnikov. Moscow: GEOTAR-Media; 2014:928. Text: electronic. (In Russ.). URL: https://www.rosmedlib.ru/book/ISBN9785970429716.html (14.12.2022).Асташкин Е.И., Ачкасов Е.Е., Афонин К.В., Берзин И.А., Бескова Т.Б., Болотских Л.А. и др. Руководство по лабораторным животным и альтернативным моделям в биомедицинских исследованиях. Москва; 2010:358.Astashkin E.I., Achkasov E.E., Berzin I.A., Beskova T.B., Bolotskikh L.A., Boyarintsev V.V. et al. The guide to laboratory animals and alternative models in biomedical researches. Moscow; 2010:358. (In Russ.).Слуханчук Е.В., Бицадзе В.О., Тян А.Г., Хизроева Д.Х., Третьякова М.В., Солопова А.Г. и др. Факторы риска тромбозов у онкологических больных. Вестник Российской академии медицинских наук. 2021:76(5):465–475. DOI: 10.15690/vramn1459.Slukhanchuk E.V., Bitsadze V.O., Tyan A.G., Khizroeva D.Kh., Tretyakova M.V., Solopova A.G. et al. Risk factors for thrombosis in cancer patients. Bulletin of the Russian Academy of Medical Sciences. 2021:76(5):465–475. (In Russ.). DOI: 10.15690/vramn1459.Коптяева К.Е., Мужикян А.А., Гущин Я.А., Беляева Е.В., Макарова М.Н., Макаров В.Г. Методика вскрытия и извлечения органов лабораторных животных (крысы). Лабораторные животные для научных исследований. 2018;2:71–92. DOI: 10.29926/2618723X-2018-02-08.Koptyaeva K.E., Muzhikyan A.A., Gushchin Ya.A., Belyaeva E.V., Makarova M.N., Makarov V.G. Method of autopsy and extraction of organs of laboratory animals (rats). Laboratory animals for scientific research. 2018;2:71–92. (In Russ.). DOI: 10.29926/2618723X-2018-02-08.Попов К.А., Цымбалюк И.Ю., Сепиашвили Р.И., Быков И.М., Устинова Е.С., Быков М.И. Выбор оптимального маркера острого повреждения печени крыс в эксперименте. Вестник Российского университета дружбы народов. Серия: Медицина. 2020; 24(4):293–303. DOI: 10.22363/2313-0245-2020-24-4-293-303.Popov K.A., Tsymbalyuk I.Yu., Sepiashvili R.I., Bykov I.M., Ustinova E.S., Bykov M.I. Selection of the optimal marker of acute liver injury in rats in the experiment. Bulletin of Peoples’ Friendship University of Russia. Series: Medicine. 2020;24(4):293–303. (In Russ.). DOI: 10.22363/2313-0245-2020-24-4-293-303.Додохова М.А., Пионтик Е.А. Токсическое действие органических производных олова на активность ЩФ и трансаминаз в сыворотке крови человека. Вестник РГМУ. Материалы IX Пироговской научной конференции. М.; 2005:164.Dodokhova M.A., Piontik E.A. Toxic effect of organotin compoumds on the activity of alkaline phosphatase and transaminases in human serum. Bulletin of Russian State Medical University. Materials of the IX Pirogov Scientific Conferenc . Moscow; 2005:164. (In Russ.).Пашина Е.В., Золотавина М.Л. Комплекс биохимических показателей в оценке формирования стадий эндогенной интоксикации в клетке. Современные проблемы науки и образования. 2019;(6). Текст: электронный. URL: https://science-education.ru/ru/article/view?id=29437 (14.12.2022).Pashina E.V., Zolotavina M.L. A complex of biochemical indicators in assessing the formation of stages of endogenous intoxication in the cell. Modern problems of science and education. 2019;(6). Text: electronic. (In Russ.). URL: https://science-education.ru/ru/article/view?id=29437 (14.12.2022).Скворцов В.В., Бангаров Р.Ю., Скворцова Е.М. Нефротический синдром в работе врача общей практики. Врач. 2022;33(2):77–83. DOI: 10.29296/25877305-2022-02-13.Skvortsov V.V., Bangarov R.Yu., Skvortsova E.M. Nephrotic syndrome in the work of a general practitioner. Doctor. 2022;(2):77–83. (In Russ.). DOI: 10.29296/25877305-2022-02-13.Рогалева Е.В., Семененко М.П., Кузьминова Е.В., Абрамов А.А. Перспективы применения нового комплексного гепатопротекторного препарата на основе растительного компонента, содержащего флавоноиды. Сборник научных трудов Краснодарского научного центра по зоотехнии и ветеринарии. 2021:10(1):99–102. DOI: 10.48612/f3ta-58bz-13pu.Rogaleva E.V., Semenenko M.P., Kuzminova E.V., Abramov A.A. Prospects for the use of a new complex hepatoprotective drug based on a plant component containing flavonoids. Collection of scientific papers of the Krasnodar Scientific Center for Animal Science and Veterinary Medicine. 2021;10(1S):99–102. (In Russ.). DOI: 10.48612/f3ta-58bz-13pu.

The authors declare that there are no conflicts of interest present.