cardiotomskСибирский журнал клинической и экспериментальной медициныSiberian Journal of Clinical and Experimental Medicine2713-29272713-265XTSU publishing10.29001/2073-8552-2023-38-1-151-159cardiotomsk-1723Research ArticleЭКСПЕРИМЕНТАЛЬНЫЕ ИССЛЕДОВАНИЯ. Тканевая биоинженерияEXPERIMENTAL INVESTIGATIONS. Tissue bioengineeringОсобенности ремоделирования новообразованной сосудистой ткани на базе биодеградируемых сосудистых протезов, имплантированных в сонную артерию овец: морфогенетический анализFeatures of remodeling of newly formed vascular tissue based on biodegradable vascular prostheses implanted in the carotid artery of sheep: morphogenetic analysishttps://orcid.org/0000-0002-2500-2147КривкинаЕ. О.KrivkinaE. O.

Кривкина Евгения Олеговна - младший научный сотрудник, лаборатория клеточных технологий, отдел экспериментальной медицины.

650002, Кемерово, Сосновый бульвар, 6

Evgeniya O. Krivkina - Junior Research Scientist, Laboratory of Cellular Technologies, Department of Experimental Medicine, Research Institute for Complex Issues of Cardiovascular Diseases.

6, Sosnovy blvd., Kemerovo, 650002

leonora92@mail.ruhttps://orcid.org/0000-0002-8846-5077МироновА. В.MironovA. V.

Миронов Андрей Владимирович - младший научный сотрудник, лаборатория клеточных технологий, отдел экспериментальной медицины.

650002, Кемерово, Сосновый бульвар, 6

Andrei V. Mironov - Junior Research Scientist, Laboratory of Cellular Technologies, Department of Experimental Medicine, Research Institute for Complex Issues of Cardiovascular Diseases.

6, Sosnovy blvd., Kemerovo, 650002

a.mir.80@mail.ruhttps://orcid.org/0000-0002-9734-8462ШабаевА. Р.ShabaevA. R.

Шабаев Амин Рашитович - младший научный сотрудник, лаборатория клеточных технологий, отдел экспериментальной медицины.

650002, Кемерово, Сосновый бульвар, 6

Amin R. Shabaev - Junior Research Scientist, Laboratory  of Cellular Technologies, Department of Experimental Medicine, Research Institute for Complex Issues of Cardiovascular Diseases.

6, Sosnovy blvd., Kemerovo, 650002

shabar@kemcardio.ruhttps://orcid.org/0000-0002-1079-1956ВеликановаЕ. A.VelikanovaE. A.

Великанова Елена Анатольевна - научный сотрудник, лаборатория клеточных технологий, отдел экспериментальной медицины.

650002, Кемерово, Сосновый бульвар, 6

Elena A. Velikanova - Research Scientist, Laboratory of Cellular Technologies, Department of Experimental Medicine, Research Institute for Complex Issues of Cardiovascular Diseases.

6, Sosnovy blvd., Kemerovo, 650002

velikanova_ea@mail.ruhttps://orcid.org/0000-0002-8826-9244ХановаМ. Ю.KhanovaM. Yu.

Ханова Марьям Юрисовна - младший сотрудник, лаборатория клеточных технологий, отдел экспериментальной медицины.

650002, Кемерово, Сосновый бульвар, 6

Maryam Y. Khanova - Junior Research Scientist, Laboratory of Cellular Technologies, Department of Experimental Medicine, Research Institute for Complex Issues of Cardiovascular Diseases.

6, Sosnovy blvd., Kemerovo, 650002

khanovam@gmail.comhttps://orcid.org/0000-0002-4467-8732СиницкаяА. В.SinitskayaA. V.

Синицкая Анна Викторовна - кандидат биологических наук, научный сотрудник, лаборатория геномной медицины, отдел экспериментальной медицины.

650002, Кемерово, Сосновый бульвар, 6

Anna V. Sinitskaya - Cand. Sci. (Biol.), Research Scientist, Laboratory of Genomic Medicine, Department of Experimental Medicine, Research Institute for Complex Issues of Cardiovascular Diseases.

6, Sosnovy blvd., Kemerovo, 650002

cepoav1991@gmail.comhttps://orcid.org/0000-0002-8874-0788АнтоноваЛ. В.AntonovaL. V.

Антонова Лариса Валерьевна - доктор медицинских наук, заведующий лабораторией клеточных технологий, отдел экспериментальной  медицины.

650002, Кемерово, Сосновый бульвар, 6

Larisa V. Antonova - Dr. Sci. (Med.), Head of the Laboratory of Cellular Technologies, Department of Experimental Medicine, Research Institute for Complex Issues of Cardiovascular Diseases.

6, Sosnovy blvd., Kemerovo, 650002

antonova.la@mail.ruhttps://orcid.org/0000-0002-2814-4300БарбарашЛ. С.BarbarashL. S.

Барбараш Леонид Семенович - доктор медицинских наук, профессор, академик РАН, главный научный сотрудник.

650002, Кемерово, Сосновый бульвар, 6

Leonid S. Barbarash - Dr. Sci. (Med.), Professor, Academician of the Russian Academy of Sciences, Leading Research Scientist, Research Institute for Complex Issues of Cardiovascular Diseases.

6, Sosnovy blvd., Kemerovo, 650002

reception@kemcardio.ruНаучно-исследовательский институт комплексных проблем сердечно-сосудистых заболеванийРоссияResearch Institute for Complex Issues of Cardiovascular DiseasesRussian Federation202309042023381151159Copyright © Кривкина Е.О., Миронов А.В., Шабаев А.Р., Великанова Е.A., Ханова М.Ю., Синицкая А.В., Антонова Л.В., Барбараш Л.С., 20232023Кривкина Е.О., Миронов А.В., Шабаев А.Р., Великанова Е.A., Ханова М.Ю., Синицкая А.В., Антонова Л.В., Барбараш Л.С.Krivkina E.O., Mironov A.V., Shabaev A.R., Velikanova E.A., Khanova M.Y., Sinitskaya A.V., Antonova L.V., Barbarash L.S.Данная работа распространяется под лицензией Creative Commons Attribution 4.0.This work is licensed under a Creative Commons Attribution 4.0 License.https://www.sibjcem.ru/jour/article/view/1723

Тканеинженерные сосудистые протезы, разрабатываемые для протезирования артерий малого диаметра, помимо высокой биосовместимости и сохранения своей проходимости после имплантации в сосудистое русло, должны также обладать пригодностью для формирования на своей основе новообразованной ткани, максимально соответствующей нативной сосудистой ткани.

Цель

Цель: оценка результатов долгосрочной проходимости биодеградируемых сосудистых протезов с атромбогенным лекарственным покрытием на модели крупных лабораторных животных.

Материал и методы

Материал и методы. Сосудистые протезы диаметром 4 мм были изготовлены методом электроспиннинга из полимерной композиции 5% полигидросибутирата/валериата (PHBV) и 10% поликапролактона (PCL) и комплекса проангиогенных факторов (GFmix): сосудистого эндотелиального фактора роста (VEGF), основного фактора роста фибробластов (bFGF) и хемоаттрактантной молекулы (SDF-1α). Для повышения тромборезистентных свойств графтов была проведена атромбогенная модификация поверхности части изготовленных протезов гепарином и илопростом. Модифицированные протезы были имплантированы в сонную артерию овец сроком на 12 мес. Группа с аутоартериальной имплантацией выступила в качестве контроля.

Результаты

Результаты. Спустя 12 мес. имплантации проходимость аутоартериальных трансплантатов составила 87,5%. Проходимость PHBV/PCL/GFmix с гепарином и илопростом по окончании срока имплантации достигла 50%. Биодеградируемый каркас модифицированных протезов практически полностью резорбировался с образованием аневризм на всем протяжении. В модифицированных протезах обнаружено наличие основных элементов новообразованной сосудистой ткани и отмечено отсутствие кальция в стенках протезов.

Заключение

Заключение. Полученные результаты показали, что биодеградируемые сосудистые протезы PHBV/PCL/GFmixHep/Ilo  обладают высокой долгосрочной проходимостью, что позволяет считать их пригодными для формирования на их основе новообразованной сосудистой ткани. Однако в связи с наличием факта аневризмообразования требуется проведение дополнительного укрепления каркаса протеза и повышения атромбогенных свойств внутренней поверхности.

Tissue-engineered vascular prostheses developed for prosthesis of small-diameter arteries have high biocompatibility and coverage of their patency after implantation into the vascular bed, and should also show a high probability of forming on their basis a newly formed tissue that is largely susceptible to native vascular tissue.

Aim

Aim: To evaluate the expected patency of biodegradable vascular prostheses with athrombogenic drug coating in large laboratory animal models.

Material and Methods

Material and Methods. Vascular prostheses Ø 4 mm were fabricated by electrospinning from a polymer composition of 5% polyhydrosibutyrate/valeriate (PHBV) and 10% polycaprolactone (PCL) and a complex of proangiogenic tissues (GFmix): vascular endothelial growth (VEGF), rare fibroblast growth (bFGF) and chemoattractant molecule (SDF-1α). To induce thromboresistant properties of grafts, an athrombogenic modification of the surface of parts of the fabricated prostheses with heparin and iloprost was carried out. Modified prostheses were implanted in the carotid artery for a period of 12 months. The group with autoarterial implantation acted as a control.

Results

Results. In 12 months after implantation, the patency of auto-arterial grafts was 87.5%. The patency of PHBV/PCL/GFmix with heparin and iloprost reached 50% at the time of implantation. The biodegradable frame made of reinforced prostheses was almost completely resorbed with the formation of aneurysms throughout. In the modified prostheses, the main elements of the newly formed vascular tissue are present. There is no formation in the walls of the prostheses.

Conclusion

Conclusion. The results showed that biodegradable vascular prostheses PHBV/PCL/GFmixHep/Ilo  have a high final patency, which allows us to consider them suitable for the formation of newly formed vascular tissue on their basis. However, due to the aneurysm formation, a long-term execution of the bone tissue of the prosthesis and the thrombogenic properties of the inner surface are required.

сосудистые протезыгемосовместимостьэлектроспиннинггепаринилопростпроангиогенные факторыvascular prostheseshemocompatibilityelectrospinninghepariniloprostpro-angiogenic factorsИсследование выполнено при финансовой поддержке Министерства науки и высшего образования Российской Федерации в рамках Соглашения о предоставлении из федерального бюджета грантов в форме субсидий в соответствии с п. 4 ст. 78.1 Бюджетного кодекса Российской Федерации № 075-15-2022-1202 от 30 сентября 2022 г., заключенного в целях реализации Распоряжения Правительства Российской Федерации от 11 мая 2022 г. № 1144-р.The study was supported by the Ministry of Science and Higher Education of the Russian Federation within the framework of the Agreement on the provision of grants from the federal budget in the form of subsidies in accordance with paragraph 4 of Article 78.1 of the Budget Code of the Russian Federation №075-15-2022-1202 dated September 30, 2022, concluded to implement the Order of the Russian Federation Government dated May 11, 2022 No. 1144-r.ReferencesHusain M.J., Datta B.K., Kostova D., Joseph K.T., Asma S., Richter P. et al. Access to cardiovascular disease and hypertension medicines in developing countries: an analysis of essential medicine lists, price, availability, and affordability. J. Am. Heart Assoc. 2020;9(9):e015302. DOI: 10.1161/JAHA.119.015302.Husain M.J., Datta B.K., Kostova D., Joseph K.T., Asma S., Richter P. et al. Access to cardiovascular disease and hypertension medicines in developing countries: an analysis of essential medicine lists, price, availability, and affordability. J. Am. Heart Assoc. 2020;9(9):e015302. DOI: 10.1161/JAHA.119.015302.Naegeli K.M., Kural M.H., Li Y., Wang J., Hugentobler E.A., Niklason L.E. Bioengineering human tissues and the future of vascular replacement. Circ. Res. 2022;131:109−126. DOI: 10.1161/CIRCRESAHA.121.319984.Naegeli K.M., Kural M.H., Li Y., Wang J., Hugentobler E.A., Niklason L.E. Bioengineering human tissues and the future of vascular replacement. Circ. Res. 2022;131:109−126. DOI: 10.1161/CIRCRESAHA.121.319984.Iwaki R., Shoji T., Matsuzaki Y., Ulziibayar A., Shinoka T. Current status of developing tissue engineering vascular technologies. Expert Opin. Biol. Ther. 2022;22:433−440. DOI: 10.1080/14712598.2021.1960976.Iwaki R., Shoji T., Matsuzaki Y., Ulziibayar A., Shinoka T. Current status of developing tissue engineering vascular technologies. Expert Opin. Biol. Ther. 2022;22:433−440. DOI: 10.1080/14712598.2021.1960976.Wei Y., Wang F., Guo Z., Zhao Q. Tissue-engineered vascular grafts and regeneration mechanisms. J. Mol. Cell. Cardiol. 2022;165:40−53. DOI: 10.1016/j.yjmcc.2021.12.010.Wei Y., Wang F., Guo Z., Zhao Q. Tissue-engineered vascular grafts and regeneration mechanisms. J. Mol. Cell. Cardiol. 2022;165:40−53. DOI: 10.1016/j.yjmcc.2021.12.010.Antonova L.V, Sevostyanova V.V., Mironov A.V., Krivkina E.O., Velikanova E.A., Matveeva V.G. et al. In situ vascular tissue remodeling using biodegradable tubular scaffolds with incorporated growth factors and chemoattractant molecules. Complex Issues of Cardiovascular Diseases. 2018;7(2):25–36. DOI: 10.15825/1995-1191-2020-1-86-96.Antonova L.V, Sevostyanova V.V., Mironov A.V., Krivkina E.O., Velikanova E.A., Matveeva V.G. et al. In situ vascular tissue remodeling using biodegradable tubular scaffolds with incorporated growth factors and chemoattractant molecules. Complex Issues of Cardiovascular Diseases. 2018;7(2):25–36. DOI: 10.15825/1995-1191-2020-1-86-96.Matsuzaki Y., Ulziibayar A., Shoji T., Shinoka T. Heparin-eluting tissue-engineered bioabsorbable vascular grafts. Appl. Sci. 2021;11:4563. DOI: 10.3390/app11104563.Matsuzaki Y., Ulziibayar A., Shoji T., Shinoka T. Heparin-eluting tissue-engineered bioabsorbable vascular grafts. Appl. Sci. 2021;11:4563. DOI: 10.3390/app11104563.Stowell C.E.T., Li X., Matsunaga M.H., Cockreham C.B., Kelly K.M., Cheetham J. et.al. Resorbable vascular grafts show rapid cellularization and degradation in the ovine carotid. J. Tissue Eng. Regen. Med. 2020;14(11):1673–1684. DOI: 10.1002/term.3128.Stowell C.E.T., Li X., Matsunaga M.H., Cockreham C.B., Kelly K.M., Cheetham J. et.al. Resorbable vascular grafts show rapid cellularization and degradation in the ovine carotid. J. Tissue Eng. Regen. Med. 2020;14(11):1673–1684. DOI: 10.1002/term.3128.L’Heureux N., McAllister T.N., de la Fuente L.M. Tissue-engineered blood vessel for adult arterial revascularization. N. Engl. J. Med. 2007;357(14):1451–1453. DOI: 10.1056/NEJMc071536.L’Heureux N., McAllister T.N., de la Fuente L.M. Tissue-engineered blood vessel for adult arterial revascularization. N. Engl. J. Med. 2007;357(14):1451–1453. DOI: 10.1056/NEJMc071536.Matsuzaki Y., Miyamoto S., Miyachi H., Iwaki R., Shoji T., Blum K. et.al. Improvement of a novel small-diameter tissue-engineered arterial graft with heparin conjugation. Ann. Thorac. Surg. 2021;111:1234−1241. DOI: 10.1016/j.athoracsur.2020.06.112.Matsuzaki Y., Miyamoto S., Miyachi H., Iwaki R., Shoji T., Blum K. et.al. Improvement of a novel small-diameter tissue-engineered arterial graft with heparin conjugation. Ann. Thorac. Surg. 2021;111:1234−1241. DOI: 10.1016/j.athoracsur.2020.06.112.Zhu T., Gu H., Ma W., Qilu Z., Du J., Chen S. et al. A fabric reinforced small diameter tubular graft for rabbits’ carotid artery defect. Composites. Part B: Engineering. 2021;225:109274. DOI: 10.1016/j.compositesb.2021.109274.Zhu T., Gu H., Ma W., Qilu Z., Du J., Chen S. et al. A fabric reinforced small diameter tubular graft for rabbits’ carotid artery defect. Composites. Part B: Engineering. 2021;225:109274. DOI: 10.1016/j.compositesb.2021.109274.Антонова Л.В., Севостьянова В.В., Резвова М.А., Кривкина Е.О., Кудрявцева Ю.А., Барбараш О.Л. и др. Технология изготовления функционально активных биодеградируемых сосудистых протезов малого диаметра с лекарственным покрытием: пат. 2702239. Заявитель и патентообладатель – Федеральное государственное бюджетное научное учреждение «Научно-исследовательский институт комплексных проблем сердечно-сосудистых заболеваний» (НИИ КПССЗ) (RU); № 2019119912; заявл. 25.06.2019; опубл. 07.10.2019, Бюл. № 28.Antonova L.V., Sevostyanova V.V., Rezvova M.A., Krivkina E.O., Kudryavtseva Yu.A., Barbarash O.L. et al. Manufacturing technology of functionally active biodegradable vascular prostheses of small diameter with drug coating: Pat. 2702239. Applicant and patent holder Federal State Budgetary Scientific Institution “Research Institute for Complex Problems of Cardiovascular Diseases” (NII KPSSZ) (RU); No. 2019119912; dec. 06/25/2019; publ. 07.10.2019, Bull. No. 28. (In Russ.).Антонова Л.В., Кривкина Е.О., Ханова М.Ю., Великанова Е.А., Матвеева В.Г., Миронов А.В. и др. Результаты преклинических испытаний биодеградируемых сосудистых протезов малого диаметра на модели овцы. Вестник трансплантологии и искусственных органов. 2022;24(3):80–93. DOI: 10.15825/1995-1191-2022-3-80-93.Antonova L.V., Krivkina E.O., Khanova M.Yu., Velikanova E.A., Matveeva V.G., Mironov А.V. et al. Results of preclinical trials in a sheep model of biodegradable small-diameter vascular grafts. Russian Journal of Transplantology and Artificial Organs. 2022;24(3):80–93. (In Russ.). DOI: 10.15825/1995-1191-2022-3-80-93.Fang S., Ellman D.G., Andersen D.C. Review: Tissue engineering of small-diameter vascular grafts and their in vivo evaluation in large animals and humans. Cells. 2021;10:713. DOI: 10.3390/cells10030713.Fang S., Ellman D.G., Andersen D.C. Review: Tissue engineering of small-diameter vascular grafts and their in vivo evaluation in large animals and humans. Cells. 2021;10:713. DOI: 10.3390/cells10030713.Durán-Rey D., Crisóstomo V., Sánchez-Margallo J.A., Sánchez-Margallo F.M. Systematic review of tissue-engineered vascular grafts. Front. Bioeng. Biotechnol. 2021;9:771400. DOI: 10.3389/fbioe.2021.771400.Durán-Rey D., Crisóstomo V., Sánchez-Margallo J.A., Sánchez-Margallo F.M. Systematic review of tissue-engineered vascular grafts. Front. Bioeng. Biotechnol. 2021;9:771400. DOI: 10.3389/fbioe.2021.771400.Antonova L., Kutikhin A., Sevostianova V., Velikanova E., Matveeva V., Glushkova T. et al. bFGF and SDF-1α improve in vivo performance of VEGF-incorporating small-diameter vascular grafts. Pharmaceuticals. 2021;14:302. DOI: 10.3390/ph14040302.Antonova L., Kutikhin A., Sevostianova V., Velikanova E., Matveeva V., Glushkova T. et al. bFGF and SDF-1α improve in vivo performance of VEGF-incorporating small-diameter vascular grafts. Pharmaceuticals. 2021;14:302. DOI: 10.3390/ph14040302.Koch S.E., de Kort B.J., Holshuijsen N., Brouwer H.F.M., van der Valk D.C., Dankers P.Y.W. et al. Animal studies for the evaluation of in situ tissue-engineered vascular grafts – a systematic review, evidence map, and meta-analysis. NPJ Regen. Med. 2022;7:17. DOI: 10.1038/s41536-022-00211-0.Koch S.E., de Kort B.J., Holshuijsen N., Brouwer H.F.M., van der Valk D.C., Dankers P.Y.W. et al. Animal studies for the evaluation of in situ tissue-engineered vascular grafts – a systematic review, evidence map, and meta-analysis. NPJ Regen. Med. 2022;7:17. DOI: 10.1038/s41536-022-00211-0.Antonova L.V., Mironov A.V., Yuzhalin A.E., Krivkina E.O., Shabaev A.R., Rezvova M.A. et al. A brief report on an implantation of small-caliber biodegradable vascular grafts in a carotid artery of the sheep. Pharmaceuticals. 2020;13:101. DOI: 10.3390/ph13050101.Antonova L.V., Mironov A.V., Yuzhalin A.E., Krivkina E.O., Shabaev A.R., Rezvova M.A. et al. A brief report on an implantation of small-caliber biodegradable vascular grafts in a carotid artery of the sheep. Pharmaceuticals. 2020;13:101. DOI: 10.3390/ph13050101.Fukunishi T., Ong C.S., Yesantharao P., Best C.A., Yi T., Zhang H. et al. Different degradation rates of nanofiber vascular grafts in small and large animal models. J. Tissue Eng. Regen. Med. 2020;14:203−214. DOI: 10.1002/term.2977.Fukunishi T., Ong C.S., Yesantharao P., Best C.A., Yi T., Zhang H. et al. Different degradation rates of nanofiber vascular grafts in small and large animal models. J. Tissue Eng. Regen. Med. 2020;14:203−214. DOI: 10.1002/term.2977.Насонова М.В., Шишкова Д.К., Антонова Л.В., Севостьянова В.В., Кудрявцева Ю.А., Барбараш О.Л. и др. Результаты субкутанной имплантации полимерных матриксов на основе поликапролактона и полигидроксибутировалерата, модифицированных ростовыми факторами. Соврем. технол. мед. 2017;2:7–18. DOI: 10.17691/stm2017.9.2.01.Nasonova M.V., Shishkova D.K., Antonova L.V., Sevostyanova V.V., Kudryavtseva Yu.A., Barbarash O.L. et al. Results of subcutaneous implantation of polymer matrices based on polycaprolactone and polyhydroxybutyrovalerate modified by growth factors. Sovremennye tehnologii v medicine. 2017;2:7–18. (In Russ.). DOI: 10.17691/stm2017.9.2.01.

The authors declare that there are no conflicts of interest present.