cardiotomskСибирский журнал клинической и экспериментальной медициныSiberian Journal of Clinical and Experimental Medicine2713-29272713-265XTSU publishing10.29001/2073-8552-2023-38-1-175-180cardiotomsk-1725Research ArticleЭКСПЕРИМЕНТАЛЬНЫЕ ИССЛЕДОВАНИЯ. ФармаколоияEXPERIMENTAL INVESTIGATIONS. PharmacologyОценка противомикробной активности пиримидинового соединения 2-метил-3-(2-фенил-2-оксоэтил)хиназолин-4(3H)-он в отношении Klebsiella pneumoniae в условиях in vivoEvaluation of the antimicrobial activity of a pyrimidine compound 2-methyl-3-(2-phenyl-2-oxoethyl) quinazolin-4(3H)-on against Klebsiella pneumoniae under in vivo conditionshttps://orcid.org/0000-0002-9994-4751ЦибизоваА. А.TsybizovaA. A.

Цибизова Александра Александровна - кандидат фармацевтических наук, доцент кафедры фармакогнозии, фармацевтической технологии и биотехнологии.

414000, Астрахань, ул. Бакинская, 121

Alexandra  A.  Tsybizova - Cand.  Sci.  (Pharm.), Associate  Professor, Head of the Research Center; Associate Professor, Pharmacognosy, Pharmaceutical   Technology   and  Biotechnology   Chair,  Astrakhan   State Medical University.

121 Bakinskaya str., Astrakhan, 414000

sasha3633@yandex.ruhttps://orcid.org/0000-0003-2998-2864ЯсенявскаяА. Л.YasenyavskayaA. L.

Ясенявская Анна Леонидовна - кандидат медицинских наук, доцент, руководитель Научно-исследовательского центра, доцент кафедры фармакогнозии, фармацевтической технологии и биотехнологии.

414000, Астрахань, ул. Бакинская, 121

Anna  L.  Yasenyavskaya - Cand.  Sci.  (Med.),  Associate  Professor, Head of the Research Center; Associate Professor, Pharmacognosy, Pharmaceutical   Technology   and  Biotechnology   Chair,  Astrakhan   State Medical University.

121 Bakinskaya str., Astrakhan, 414000

yasen_9@mail.ruhttps://orcid.org/0000-0001-7574-3923ТюренковИ. Н.TyurenkovI. N.

Тюренков  Иван Николаевич - доктор медицинских наук, член-корреспондент РАН, профессор, заведующий  кафедрой фармакологии  и фармации,  Институт непрерывного  медицинского  и фармацевтического  образования.

400131, Волгоград, пл. Павших Борцов, 1

Ivan N. Tyurenkov - Dr. Sci. (Med.), Corresponding Member of RAS, Professor, Head of the Pharmacology and Pharmacy Chair, Institute of Continuing Medical and Pharmaceutical Education of the FAMT, Volgograd State Medical University.

1, Fallen Fighters sq., Volgograd, 400131

fi_bfuv@mail.ruhttps://orcid.org/0000-0002-4721-0959ОзеровА. A.OzerovA. A.

Озеров Александр Александрович - доктор химических наук, профессор, заведующий кафедрой фармацевтической и токсикологической химии.

400131, Волгоград, пл. Павших Борцов, 1

Alexander A. Ozerov - Dr. Sci. (Chem.), Professor, Head of the Pharmaceutical and Toxicological Chemistry Chair, Volgograd State Medical University.

1, Fallen Fighters sq., Volgograd, 400131

prof_ozerov@yahoo.comhttps://orcid.org/0000-0001-5336-4455СамотруеваМ. А.SamotruevaM. A.

Самотруева Марина Александровна - доктор медицинских наук, профессор, заведующий кафедрой фармакогнозии, фармацевтической технологии и биотехнологии.

414000, Астрахань, ул. Бакинская, 121

Marina A. Samotrueva - Dr. Sci. (Med.), Professor, Head of the Pharmacognosy, Pharmaceutical Technology and Biotechnology Chair, Astrakhan State Medical University.

121 Bakinskaya str., Astrakhan, 414000

ms1506@mail.ruАстраханский государственный медицинский университет Министерства здравоохранения Российской ФедерацииРоссияAstrakhan State Medical UniversityRussian FederationВолгоградский государственный медицинский университет Министерства здравоохранения Российской ФедерацииРоссияVolgograd State Medical UniversityRussian Federation202309042023381175180Copyright © Цибизова А.А., Ясенявская А.Л., Тюренков И.Н., Озеров А.A., Самотруева М.А., 20232023Цибизова А.А., Ясенявская А.Л., Тюренков И.Н., Озеров А.A., Самотруева М.А.Tsybizova A.A., Yasenyavskaya A.L., Tyurenkov I.N., Ozerov A.A., Samotrueva M.A.Данная работа распространяется под лицензией Creative Commons Attribution 4.0.This work is licensed under a Creative Commons Attribution 4.0 License.https://www.sibjcem.ru/jour/article/view/1725

Наибольшую опасность представляет развитие множественной антибактериальной резистентности у микроорганизмов, в том числе и Klebsiella pneumoniae, что актуализирует необходимость разработки и синтеза новых антимикробных соединений. Учитывая разностороннюю фармакологическую активность, соединения пиримидина стали предметом интереса для ученых в аспекте использования их как основы для новых противомикробных средств.

Цель

Цель: оценка противомикробной активности пиримидинового соединения 2-Метил-3-(2-фенил-2-оксоэтил)хиназолин-4(3Н)-он в отношении Кl. pneumoniae в условиях in vivo.

Материал и методы

Материал и методы. Оценку противомикробной активности в условиях in vivo соединения 2-Метил-3-(2-фенил-2-оксоэтил)хиназолин-4(3Н)-он в отношении Кl. pneumoniae проводили, моделируя генерализованную инфекцию, путем интраперитонеального введения патогена в дозе 3 × 106. Эксперимент проводили на мышах линии CBA (40 особей), разделенных на группы: контроль I – животные, получавшие интраперитонеально воду для инъекций; контроль II – инфицированные животные, которые не получали лечения; опытные группы – мыши с генерализованной инфекцией, которые получали в качестве лечения цефтриаксон в дозе 50 мг/кг интраперитонеально в течение 7 дней, и животные, получавшие исследуемое соединение в дозе 27 мг/кг на фоне инфекции в том же режиме. Противомикробную активность оценивали по следующим параметрам: выживаемость животных; индекс обсемененности внутренних органов и крови; общее количество лейкоцитов, С-реактивный белок и прокальцитонин.

Результаты

Результаты. Установлено, что пиримидиновое производное 2-Метил-3-(2-фенил-2-оксоэтил)хиназолин-4(3Н)-он оказывает выраженную противомикробную активность в отношении Кl. pneumonia, что проявляется в повышении выживаемости животных в условиях генерализованной клебсиелезной инфекции, а также в снижении индекса обсемененности, общего количества лейкоцитов и уровней С-реактивного белка и прокальцитонина, что подтверждает снижение воспалительной реакции.

Выводы

Выводы. Таким образом, производное пиримидина 2-Метил-3-(2-фенил-2-оксоэтил)хиназолин-4(3Н)-он проявляет противомикробную активность, сопоставимую с цефтриаксоном, в отношении Klebsiella pneumonia в условиях экспериментальной генерализованной клебсиелезной инфекции.

The greatest danger is the development of multiple antimicrobial resistance in microorganisms, including Klebsiella pneumoniae, which actualizes the necessity of development and synthesis of new antimicrobial compounds. Considering the versatile pharmacological activity, pyrimidine compounds became a subject of interest for scientists in the aspect of their use as a basis for new antimicrobial agents.

Aim

Aim: To assess the antimicrobial activity of the pyrimidine compound 2-Methyl-3-(2-phenyl-2-oxoethyl)quinazoline-4(3H)-on against Kl. pneumoniae under in vivo conditions.

Material and Methods

Material and Methods. The antimicrobial activity in vivo of the compound 2-Methyl-3-(2-phenyl-2-oxoethyl)quinazolin-4(3H)-on against Kl. pneumoniae was performed simulating generalized infection by intraperitoneal injection of the pathogen at a dose of 3 × 106. The experiment was conducted on CBA line mice (40 animals) divided into groups: control I – animals received intraperitoneal injection water; control II – infected animals received no treatment; experimental groups – mice with generalized infection treated with ceftriaxone at the dose 50 mg/kg intraperitoneally for 7 days, and the animals receiving the test compound at the dose 27 mg/kg against infection in the same mode. Antimicrobial activity was assessed by the following parameters: animal survival rate; internal organ and blood infestation index; total leukocyte count, C-reactive protein and procalcitonin.

Results

Results. It was found that pyrimidine derivative 2-Methyl-3-(2-phenyl-2-oxoethyl)quinazoline-4(3H)-on has a marked antimicrobial activity against Kl. pneumonia appeared in increase of animal survival in the conditions of generalized Klebsiella infection as well as in decrease of total leukocyte count, C-reactive protein and procalcitonin levels that confirms the reduction of the inflammatory reaction.

Conclusion

Conclusion. Thus, the pyrimidine derivative 2-Methyl-3-(2-phenyl-2-oxoethyl)quinazoline-4(3H)-on exhibits antimicrobial activity, comparable with ceftriaxone, against Klebsiella pneumoniae in experimental generalized Klebsiella infection.

производное пиримидинаантибактериальная резистентностьKlebsiella pneumoniaeгенерализованная инфекциииндекс обсемененностиС-реактивный белокпрокальцитонинpyrimidine derivativeantibiotic resistanceKlebsiella pneumoniaegeneralized infectionindex of infestationC-reactive proteinprocalcitoninРабота выполнена в рамках государственного задания Министерства здравоохранения Российской Федерации в части проведения НИР по теме «Поиск и разработка перспективных соединений с антибактериальной активностью среди производных пиримидина для создания лекарственных препаратов» 48.2-2021.The work was performed within the framework of the state assignment of the Ministry of Health of the Russian Federation in terms of research on “Search and development of promising compounds with antibacterial activity among pyrimidine derivatives for the creation of drugs” 48.2-2021.ReferencesMancuso G., Midiri A., Gerace E., Biondo C. Bacterial antibiotic resistance: the most critical pathogens. Pathogens. 2021;10(10):1310. DOI: 10.3390/pathogens10101310.Mancuso G., Midiri A., Gerace E., Biondo C. Bacterial antibiotic resistance: the most critical pathogens. Pathogens. 2021;10(10):1310. DOI: 10.3390/pathogens10101310.Peterson E., Kaur P. Antibiotic resistance mechanisms in bacteria: relationships between resistance determinants of antibiotic producers, environmental bacteria, and clinical pathogens. Frontiers in Microbiology. 2018;9:2928. DOI: 10.3389/fmicb.2018.02928.Peterson E., Kaur P. Antibiotic resistance mechanisms in bacteria: relationships between resistance determinants of antibiotic producers, environmental bacteria, and clinical pathogens. Frontiers in Microbiology. 2018;9:2928. DOI: 10.3389/fmicb.2018.02928.Aslam B., Wang W., Arshad M.I., Khurshid M., Muzammil S., Rasool M.H. et al. Antibiotic resistance: a rundown of a global crisis. Infection and drug resistance. 2018;11:1645. DOI: 10.2147/IDR.S173867.Aslam B., Wang W., Arshad M.I., Khurshid M., Muzammil S., Rasool M.H. et al. Antibiotic resistance: a rundown of a global crisis. Infection and drug resistance. 2018;11:1645. DOI: 10.2147/IDR.S173867.Khaertynov K.S., Anokhin V.A., Rizvanov A.A., Davidyuk Y.N., Semyenova D.R., Lubin S.A. et al. Virulence factors and antibiotic resistance of Klebsiella pneumoniae strains isolated from neonates with sepsis. Frontiers in Medicine. 2018;5:225. DOI: 10.3389/fmed.2018.00225.Khaertynov K.S., Anokhin V.A., Rizvanov A.A., Davidyuk Y.N., Semyenova D.R., Lubin S.A. et al. Virulence factors and antibiotic resistance of Klebsiella pneumoniae strains isolated from neonates with sepsis. Frontiers in Medicine. 2018;5:225. DOI: 10.3389/fmed.2018.00225.Ясенявская А.Л., Цибизова А.А., Озеров А.А., Тюренков И.Н., Башкина О.А., Самотруева М.А. Оценка иммунотоксических свойств производных пиримидина. Иммунология. 2022;43(3):312–319. DOI: 10.33029/0206-4952-2022-43-3-312-319.Ясенявская А.Л., Цибизова А.А., Озеров А.А., Тюренков И.Н., Башкина О.А., Самотруева М.А. Оценка иммунотоксических свойств производных пиримидина. Иммунология. 2022;43(3):312–319. DOI: 10.33029/0206-4952-2022-43-3-312-319.Zhuang J., Ma S. Recent development of pyrimidine-containing antimicrobial agents. Chem. Med.Chem. 2020;15(20):1875–1886. DOI: 10.1002/cmdc.202000378.Zhuang J., Ma S. Recent development of pyrimidine-containing antimicrobial agents. Chem. Med.Chem. 2020;15(20):1875–1886. DOI: 10.1002/cmdc.202000378.Sayed M., Kamal El-Dean A.M., Ahmed M., Hassanien R. Design, synthesis, and characterization of novel pyrimidines bearing indole as antimicrobial agents. J. Chin. Chem. Soc. 2019;66(2):218–225. DOI: 10.1002/jccs.201800115.Sayed M., Kamal El-Dean A.M., Ahmed M., Hassanien R. Design, synthesis, and characterization of novel pyrimidines bearing indole as antimicrobial agents. J. Chin. Chem. Soc. 2019;66(2):218–225. DOI: 10.1002/jccs.201800115.Verma V., Joshi C. P., Agarwal A., Soni S., Kataria U. A review on pharmacological aspects of pyrimidine derivatives. Journal of Drug Delivery and Therapeutics. 2020;10(5):358–361. DOI: 10.22270/jddt.v10i5.4295.Verma V., Joshi C. P., Agarwal A., Soni S., Kataria U. A review on pharmacological aspects of pyrimidine derivatives. Journal of Drug Delivery and Therapeutics. 2020;10(5):358–361. DOI: 10.22270/jddt.v10i5.4295.Bhat A. R., Dongre R. S., Almalki F. A., Berredjem M., Aissaoui M., Touzani R. et al. Synthesis, biological activity and POM/DFT/docking analyses of annulated pyrano [2, 3-d] pyrimidine derivatives: Identification of antibacterial and antitumor pharmacophore sites. Bioorganic Chemistry. 2021;106:104480. DOI: 10.1016/j.bioorg.2020.104480.Bhat A. R., Dongre R. S., Almalki F. A., Berredjem M., Aissaoui M., Touzani R. et al. Synthesis, biological activity and POM/DFT/docking analyses of annulated pyrano [2, 3-d] pyrimidine derivatives: Identification of antibacterial and antitumor pharmacophore sites. Bioorganic Chemistry. 2021;106:104480. DOI: 10.1016/j.bioorg.2020.104480.Naresh Kumar R., Jitender Dev G., Ravikumar N., Krishna Swaroop D., Debanjan B., Bharath G. et al. Synthesis of novel triazole/isoxazole functionalized 7-(trifluoromethyl)pyrido[2,3-d]pyrimidine derivatives as promising anticancer and antibacterial agents. Bioorg. Med. Chem. Lett. 2016;26(12):2927–2930. DOI: 10.1016/j.bmcl.2016.04.038.Naresh Kumar R., Jitender Dev G., Ravikumar N., Krishna Swaroop D., Debanjan B., Bharath G. et al. Synthesis of novel triazole/isoxazole functionalized 7-(trifluoromethyl)pyrido[2,3-d]pyrimidine derivatives as promising anticancer and antibacterial agents. Bioorg. Med. Chem. Lett. 2016;26(12):2927–2930. DOI: 10.1016/j.bmcl.2016.04.038.Suresh L., Sagar Vijay Kumar P., Poornachandra Y., Ganesh Kumar C., Babu N. J., Chandramouli G.V.P. An expeditious four-component domino protocol for the synthesis of novel thiazolo[3,2-a]thiochromeno[4,3-d]pyrimidine derivatives as antibacterial and antibiofilm agents. Bioorg. Med. Chem. 2016;24:3808–3817. DOI: 10.1016/j.bmc.2016.06.025.Suresh L., Sagar Vijay Kumar P., Poornachandra Y., Ganesh Kumar C., Babu N. J., Chandramouli G.V.P. An expeditious four-component domino protocol for the synthesis of novel thiazolo[3,2-a]thiochromeno[4,3-d]pyrimidine derivatives as antibacterial and antibiofilm agents. Bioorg. Med. Chem. 2016;24:3808–3817. DOI: 10.1016/j.bmc.2016.06.025.Savateev K.V., Ulomsky E.N., Fedotov V.V., Rusinov V.L., Sivak K.V., Lyubishin M.M. et al. 6-Nitrotriazolo[1,5-a ]pyrimidines as promising structures for pharmacotherapy of septic conditions. Russ. J. Bioorg. Chem. 2017;43:421–428. DOI: 10.1134/S1068162017040094.Savateev K.V., Ulomsky E.N., Fedotov V.V., Rusinov V.L., Sivak K.V., Lyubishin M.M. et al. 6-Nitrotriazolo[1,5-a ]pyrimidines as promising structures for pharmacotherapy of septic conditions. Russ. J. Bioorg. Chem. 2017;43:421–428. DOI: 10.1134/S1068162017040094.

The authors declare that there are no conflicts of interest present.