cardiotomskСибирский журнал клинической и экспериментальной медициныSiberian Journal of Clinical and Experimental Medicine2713-29272713-265XTSU publishing10.29001//2073-8552-2023-38-2-218-226cardiotomsk-1726Research ArticleЭКСПЕРИМЕНТАЛЬНЫЕ ИССЛЕДОВАНИЯEXPERIMENTAL STUDIESМикробиологический скрининг соединений с потенциальной противолепрозной активностью среди вновь синтезированных соединений ряда пиримидинаMicrobiological screening of compounds with potential anti-lep activity among new synthesis compounds of the pyrimidine serieshttps://orcid.org/0000-0001-8423-3351ЛуценкоА. В.LutsenkoA. V.

Луценко Анна Викторовна, канд. биол. наук, научный сотрудник, отдел по изучению лепры; ассистент, кафедра клинической иммунологии с курсом последипломного образования; доцент, кафедра прикладной биологии и микробиологии

414000 Астрахань, ул. Бакинская, 121;414025 Астрахань, ул. Татищева, 16

Anna V. Lutsenko, Cand. Sci. (Biol.), Research Scientist, Leprosy Research Department, Assistant Professor, Department of Clinical Immunology with a Postgraduate Course; Associate Professor, Department of Applied Biology and Microbiology

121, Bakinskaya str., Astrakhan, 414000; 16, Tatishchev str., Astrakhan, 414025

ahrapova@yandex.ruhttps://orcid.org/0000-0001-7211-0442ЮшинМ. Ю.YushinМ. Yu.

Юшин Михаил Юрьевич, канд. мед. наук, старший научный сотрудник, отдел по изучению лепры

414000 Астрахань, ул. Бакинская, 121

Mikhail Yu. Yushin, Cand. Sci. (Med.), Senior Researcher, Leprosy Research Department

121, Bakinskaya str., Astrakhan, 414000

m-yush@mail.ruhttps://orcid.org/0000-0001-5417-4477ГенатуллинаГ. Н.GenatullinaG. N.

Генатуллина Гузель Наилевна, канд. биол. наук, заместитель руководителя; доцент кафедры фармакогнозии, фармацевтической технологии и биотехнологии

414000 Астрахань, ул. Бакинская, 121

Guzel N. Genatullina, Cand. Sci. (Biol.), Deputy Head, Associate Professor, Department of Pharmacognosy, Pharmaceutical Technology and Biotechnology

121, Bakinskaya str., Astrakhan, 414000

genatullina@mail.ruhttps://orcid.org/0000-0003-3229-5248ТырковА. Г.TyrkovA. G.

Тырков Алексей Георгиевич, д-р хим. наук, профессор, декан химического факультета, профессор кафедры органической, неорганической и фармацевтической химии

414056 Астрахань, ул. Татищева, 20а

Aleksey G. Tyrkov, D. Sc. (Chem.), Professor, Dean, Faculty of Chemistry, Professor, Department of Organic, Inorganic and Pharmaceutical Chemistry

20 a, Tatishchev str., Astrakhan, 414056

tyrkov@rambler.ruhttps://orcid.org/0000-0001-9872-1401АюповаА. К.AyupovaA. K.

Аюпова Адиля Камильевна, канд. мед. наук, старший научный сотрудник, научная совместная лаборатория конструирования и физико-химических исследований оксидных магнитных материалов; старший научный сотрудник, отдел по изучению лепры

414000 Астрахань, ул. Бакинская, 121;414056 Астрахань, ул. Татищева, 20а

Adilya K. Ayupova, Cand. Sci. (Med.), Senior Researcher, Scientific Joint Laboratory for the Design and Physico-Chemical Research of Oxide Magnetic Materials; Senior Researcher, Leprosy Research Department

121, Bakinskaya str., Astrakhan, 414000; 20 a, Tatishchev str., Astrakhan, 414056

adilya_ayupova@mail.ruhttps://orcid.org/0000-0002-4426-3860СароянцЛ. В.SaroyantsL. V.

Сароянц Людмила Валентиновна, д-р мед. наук, заведующий отделом по изучению лепры; профессор кафедры физиологии, морфологии, генетики и биомедицины

414000 Астрахань, ул. Бакинская, 121;414056 Астрахань, ул. Татищева, 20а

Liudmila V. Saroyants, Dr. Sci. (Med.), Head, Leprosy Research Department; Professor, Department of Physiology, Morphology, Genetics and Biomedicine

121, Bakinskaya str., Astrakhan, 414000; 20 a, Tatishchev str., Astrakhan, 414056

luda_saroyants@mail.ruhttps://orcid.org/0000-0002-5210-5248СтариковаА. А.StarikovaA. A.

Старикова Алла Андреевна, старший преподаватель, кафедра химии фармацевтического факультета

414000 Астрахань, ул. Бакинская, 121

Alla A. Starikova, Assistant, the Department of Chemistry, Faculty of Pharmacy

121, Bakinskaya str., Astrakhan, 414000

alhimik.83@mail.ruhttps://orcid.org/0000-0001-5336-4455СамотруеваМ. А.SamotruevaM. A.

Самотруева Марина Александровна, д-р мед. наук, профессор, проректор по научной и инновационной работе, заведующий кафедрой фармакогнозии, фармацевтической технологии и биотехнологии

414000 Астрахань, ул. Бакинская, 121

Marina A. Samotrueva, Dr. Sci. (Med.), Professor, Vice-Rector for Research and Innovation Work, Head of the Department of Pharmacognosy, Pharmaceutical Technology and Biotechnology

121, Bakinskaya str., Astrakhan, 414000

ms1506@mail.ruФГБОУ ВО Астраханский ГМУ Минздрава России; ФГБОУ ВО «Астраханский государственный технический университет»РоссияAstrakhan State Medical University of the Ministry of Health of the Russian Federation; Astrakhan State Technical UniversityRussian FederationФГБОУ ВО Астраханский ГМУ Минздрава РоссииРоссияAstrakhan State Medical University of the Ministry of Health of the Russian FederationRussian FederationФГБОУ ВО «Астраханский государственный университет имени В.Н. Татищева»РоссияAstrakhan State University name of V.N. TatischevaRussian FederationФГБОУ ВО Астраханский ГМУ Минздрава России; ФГБОУ ВО «Астраханский государственный университет имени В.Н. Татищева»РоссияAstrakhan State Medical University of the Ministry of Health of the Russian Federation; Astrakhan State University name of V.N. TatischevaRussian FederationФГБОУ ВО Астраханский ГМУ Минздрава России; ФГБОУ ВО «Астраханский государственный университет имени В.Н. Татищева»РоссияAstrakhan State Medical University of the Ministry of Health of the Russian Federation; Astrakhan State University name of V.N. TatischevaRussian Federation202310042023382218226Copyright © Луценко А.В., Юшин М.Ю., Генатуллина Г.Н., Тырков А.Г., Аюпова А.К., Сароянц Л.В., Старикова А.А., Самотруева М.А., 20232023Луценко А.В., Юшин М.Ю., Генатуллина Г.Н., Тырков А.Г., Аюпова А.К., Сароянц Л.В., Старикова А.А., Самотруева М.А.Lutsenko A.V., Yushin М.Y., Genatullina G.N., Tyrkov A.G., Ayupova A.K., Saroyants L.V., Starikova A.A., Samotrueva M.A.Данная работа распространяется под лицензией Creative Commons Attribution 4.0.This work is licensed under a Creative Commons Attribution 4.0 License.https://www.sibjcem.ru/jour/article/view/1726

Цель: изучить влияние вновь синтезированных производных пиримидина на рост Mycobacterium lufu (M. lufu) и Mycobacterium tuberculosis H37Rv (M. tuberculosis H37Rv) при культивировании на среде Школьниковой.Материал и методы. Объектами исследований являлись 6 образцов –5-(арилметилиден)-2,4,6-пиримидин-2, 4,6(1Н,3Н,5Н)-трионов под лабораторными шифрами ТАГ1, ТАГ2, ТАГ3, ТАГ4, ТАГ5, ТАГ6 и 7 образцов 5-(гетарилметилиден)-2,4,6-пиримидин-2,4,6(1Н,3Н,5Н)-трионов под лабораторными шифрами ТАГ7, ТАГ8, ТАГ9, ТАГ10, ТАГ11, ТАГ12, ТАГ13. В качестве тест-культур использовали штаммы M. lufu и M. tuberculosis H37Rv. Антимикобактериальную активность изучаемых соединений исследовали методом серийных разведений.Результаты. Установлено, что все изучаемые соединения проявляют антимикобактериальную активность. Наибольший подавляющий эффект в отношении M. lufu отмечен у соединений ТАГ1, ТАГ4, ТАГ7, ТАГ12 и ТАГ13, который был сопоставим с таковым препарата сравнения – дапсона. По характеру ингибирующего воздействия на рост M.tuberculosis соединения под лабораторными шифрами ТАГ1, ТАГ4, ТАГ7 и ТАГ13 были сравнимы с изониазидом, а действие соединения ТАГ3 даже несколько превосходило препарат сравнения.Заключение. Среди изучаемых вновь синтезированных производных пиримидина наиболее выраженной антимикробной активностью как в отношении M. lufu, так и M. tuberculosis H37Rv обладают соединения под лабораторными шифрами ТАГ1, ТАГ4, ТАГ7 и ТАГ13, что позволяет рассматривать их в качестве наиболее перспективных веществ для дальнейших исследований по поиску антимикобактериальных, в том числе и противолепрозных препаратов.

Aim: To study the effect of new synthesized pyrimidine derivatives on the growth of Mycobacterium lufu (M. lufu) and Mycobacterium tuberculosis (M. tuberculosis) when cultivated on Shkolnikova’s medium.Materials and methods. The objects of research were new synthesized derivatives of 6 samples of derivatives of pyrimidine - 5-(arylmethylidene)-2,4,6-pyrimidine-2,4,6(1H,3H,5H)-trions under laboratory codes TAG1, TAG2, TAG3, TAG4, TAG5, TAG6 and 7 samples of 5-(getarylmethylidene)-2,4,6-pyrimidine-2,4,6(1H, 3H, 5H)-trions under the laboratory codes TAG7, TAG8, TAG9, TAG10, TAG11, TAG12, TAG13. M. lufu and M. tuberculosisH37Rv strains were used as test cultures. The antimycobacterial activity of the studied compounds was studied by the method of serial dilutions.Research results. All studied compounds were found to exhibit antimycobacterial activity. The greatest inhibitory effect against M. lufu was noted for TAG1, TAG4, TAG7, TAG12, and TAG13, which was comparable to that of the reference drug dapsone. By the nature of the inhibitory effect on the growth of M. tuberculosis, the compounds under the laboratory codes TAG 1, TAG 4, TAG 7 and TAG13 were comparable to isoniazid, and the effect of the TAG3 compound was even slightly superior to the reference drug.Conclusion. Among the studied new synthesized pyrimidine derivatives, compounds under the laboratory codes TAG1, TAG4, TAG 7 and TAG13 have the most pronounced antimicrobial activity both against M. lufu and M. tuberculosis, which allows us to consider them as the most promising substances for further research on the search for antimycobacterial, including antileprosy drugs.

Mycobactеrium lufuMycobactеrium tuberculоsis H37Rv5-(арилметилиден)-246-пиримидин-246(1Н3Н5Н)-трионы5-(гетарилметилиден)-246-пиримидин-246(1Н3Н5Н)-трионыантимикобактериальная активностьпротиволепрозная активностьметод серийных разведенийMycobactеrium lufuMycobactеrium tuberculоsis5-(arylmethylidene)-246-pyrimidine-246(1Н3Н5Н)-triones5-(hetarylmethylidene)-246-pyrimidine-246(1Н3Н5Н)-trionsantileprosy activityserial dilution methodНаучная статья выполнена в рамках государственного задания Министерства здравоохранения РФ № 056-00113-21-00 в части проведения НИР по теме «Разработка методов диагностики и лечения лепрозной инфекции на основе принципов персонифицированной медицины».The scientific article was carried out within the framework of the state task of the Ministry of Health of the Russian Federation No. 056-00113-21-00 in terms of conducting research on the topic "Development of methods for diagnosing and treating leprosy infection based on the principles of personalized medicine."ReferencesWorld Health Organization. Regional Office for South-East Asia. На пути к нулевым показателям лепры. Глобальная стратегия по борьбе с лепрой ( болезнь Хансена) на 2021–2030 гг.. World Health Organization, Regional Office for South-East Asia; 2021:30. URL: https://apps.who.int/iris/handle/10665/342171 (19.12.2022).World Health Organization. Regional Office for South-East Asia. На пути к нулевым показателям лепры. Глобальная стратегия по борьбе с лепрой ( болезнь Хансена) на 2021–2030 гг.. World Health Organization, Regional Office for South-East Asia; 2021:30. URL: https://apps.who.int/iris/handle/10665/342171 (19.12.2022).Faget G.H., Pogge R.C., Johansen F.A., Dinan J.F., Prejean B.M., Eccles C.G. The promin treatment of leprosy: a progress report. Public Health Reports. 1943;58(48):1729–1741. DOI: 10.2307/4584691.Faget G.H., Pogge R.C., Johansen F.A., Dinan J.F., Prejean B.M., Eccles C.G. The promin treatment of leprosy: a progress report. Public Health Reports. 1943;58(48):1729–1741. DOI: 10.2307/4584691.Хрыков Г.А. Дальнейшее наблюдение за действием сульфоновых препаратов на лепрозный процесс. Сборник трудов по лепре. Нукус; 1957(1):83–89.Khrykov G.A. Further observation of the effect of sulfone preparations on the leprosy process. Collection of Works on Leprosy. Nukus; 1957(1):83–89. (In Russ.).Noordeen S.K. History of chemotherapy of leprosy Clinics in Dermatology. 2016;34(1):32-36. DOI: 10.1016/j.clindermatol.2015.10.016.Noordeen S.K. History of chemotherapy of leprosy Clinics in Dermatology. 2016;34(1):32-36. DOI: 10.1016/j.clindermatol.2015.10.016.Кубанов А.А., Карамова А.Э., Воронцова А.А., Калинина П.А. Фармакотерапия лепры. Вестник дерматологии и венерологии. 2016;92(4):12-19. DOI: 10.25208/0042-4609-2016-92-4-12-19.Kubanov A.A., Karamova A.E., Vorontsova A.A., Kalinina P.A. Pharmacotherapy of leprosy. Bulletin of dermatology and venereology. 2016;92(4):12-19. (In Russ.). DOI: 10.25208/0042-4609-2016-92-4-12-19.Kar H.K., Gupta R. Treatment of leprosy. Clinics in Dermatology. 2015;33(1):55-65. DOI: 10.1016/j.clindermatol.2014.07.007.Kar H.K., Gupta R. Treatment of leprosy. Clinics in Dermatology. 2015;33(1):55-65. DOI: 10.1016/j.clindermatol.2014.07.007.Самотруева М.А., Цибизова А.А., Ясенявская A.Л., Озеров А.А., Тюренков И.Н. Фармакологическая активность производных пиримидинов. Астраханский медицинский журнал. 2015;10(1):12–29. URL: https://cyberleninka.ru/article/n/farmakologicheskaya-aktivnost-proizvodnyh-pirimidinov (19.12.2022).Samotrueva M.A., Tsibizova A.A., Yasenyavskaya A.L., Ozerov A.A., Tyurenkov I.N. Pharmacological activity of pyrimidine derivatives. Astrakhan Medical Journal. 2015;10(1):12–29. (In Russ.). URL: https://cyberleninka.ru/article/n/farmakologicheskaya-aktivnost-proizvodnyh-pirimidinov (19.12.2022).Khrapova A.V., Saroyants L.V., Yushin M.Y., Zukhairaeva A.S., Velikorodov A.V. Prospects of using pharmacologically active compounds for the creation of antimycobacterial drugs. Pharmaceutical Chemistry Journal. 2022;55(10):1108–1114. DOI: 10.1007/s11094-021-02544-4.Khrapova A.V., Saroyants L.V., Yushin M.Y., Zukhairaeva A.S., Velikorodov A.V. Prospects of using pharmacologically active compounds for the creation of antimycobacterial drugs. Pharmaceutical Chemistry Journal. 2022;55(10):1108–1114. DOI: 10.1007/s11094-021-02544-4.Shmalenyuk E.R., Chernousova L.N., Karpenko I.L., Kochetkov S.N., Smirnova T.G., Andreevskaya S.N. et al. Inhibition of Mycobacterium Tuberculosis strains H37Rv and MDR MS-115 by a new set of C-5 modified pyrimidine nucleosides. Bioorg. Med. Chem. 2013;21(17):4874–4884. DOI: 10.1016/j.bmc.2013.07.003.Shmalenyuk E.R., Chernousova L.N., Karpenko I.L., Kochetkov S.N., Smirnova T.G., Andreevskaya S.N. et al. Inhibition of Mycobacterium Tuberculosis strains H37Rv and MDR MS-115 by a new set of C-5 modified pyrimidine nucleosides. Bioorg. Med. Chem. 2013;21(17):4874–4884. DOI: 10.1016/j.bmc.2013.07.003.Khandazhinskaya A.L., Alexandrova L.A., Matyugina E.S., Solyev P.N., Efremenkova O.V., Buckheit K.W. et al. Novel 5'-norcarbocyclic pyrimidine derivatives as antibacterial agents. Molecules. 2018;23(12):3069. DOI: 10.3390/molecules23123069.Khandazhinskaya A.L., Alexandrova L.A., Matyugina E.S., Solyev P.N., Efremenkova O.V., Buckheit K.W. et al. Novel 5'-norcarbocyclic pyrimidine derivatives as antibacterial agents. Molecules. 2018;23(12):3069. DOI: 10.3390/molecules23123069.Yushin M.Yu., Ayupova A.K., Tyrkov A.G., Ilyasov F.K. Effect of 5-(Arylmethylidene)-2,4,6-pyrimidine-2,4,6(1H,3H,5H)-tiones on the course of experimental leprosy infection. Pharmaceutical Chemistry Journal. 2022;55(10):1019–1022. DOI: 10.1007/s11094-021-02531-9.Yushin M.Yu., Ayupova A.K., Tyrkov A.G., Ilyasov F.K. Effect of 5-(Arylmethylidene)-2,4,6-pyrimidine-2,4,6(1H,3H,5H)-tiones on the course of experimental leprosy infection. Pharmaceutical Chemistry Journal. 2022;55(10):1019–1022. DOI: 10.1007/s11094-021-02531-9.Yushin M.Yu., Tyrkov A.G., Saroyants L.V., Gabitova N.M., Khrapova A.V., Genatullina G.N. et al. Synthesis and antimicobacterial activity of 5-(hetarylmethylidene)-2,4,6-pyrimidine-2,4,6(1H,3H,5H)-triones and 5-(2 chloropropylidene)-2,4,6-pyrimidine-2,4,6(1H,3H,5H)-triones. Pharmaceutical Chemistry Journal. 2020;54(2):134–137. DOI: 10.1007/s11094-020-02169-z.Yushin M.Yu., Tyrkov A.G., Saroyants L.V., Gabitova N.M., Khrapova A.V., Genatullina G.N. et al. Synthesis and antimicobacterial activity of 5-(hetarylmethylidene)-2,4,6-pyrimidine-2,4,6(1H,3H,5H)-triones and 5-(2 chloropropylidene)-2,4,6-pyrimidine-2,4,6(1H,3H,5H)-triones. Pharmaceutical Chemistry Journal. 2020;54(2):134–137. DOI: 10.1007/s11094-020-02169-z.Меньшиков В.В., Анкирская А.С., Бехало В.А., Бойцов А.Г., Бондаренко В.М., Дехнич А.В. и др. Методики клинических лабораторных исследований. Том III. Клиническая микробиология. М.: Лабора; 2009:880.Menshikov V.V., Ankirskaya A.S., Bekhalo V.A., Boytsov A.G., Bondarenko V.M., Dekhnich A.V. et al. Methods of clinical laboratory research. Volume III. Clinical microbiology. М.: Labora; 2009:880. (In Russ.).Теппер Е.З., Шильникова В.К., Переверзева Г.И. Практикум по микробиологии. М.: Дрофа; 2004:256.Tepper E.Z., Shilnikova V.K., Pereverzeva G.I. Microbiology workbook. M.: Drofa; 2004:256. (In Russ.).

The authors declare that there are no conflicts of interest present.