cardiotomskСибирский журнал клинической и экспериментальной медициныSiberian Journal of Clinical and Experimental Medicine2713-29272713-265XTSU publishing10.29001/2073-8552-2022-509cardiotomsk-1735Research ArticleКЛИНИЧЕСКИЕ ИССЛЕДОВАНИЯCLINICAL STUDIESРоль полиморфизма генов-кандидатов в развитии остеоартроза коленного сустава у мужчин Центрального Черноземья РоссииThe role of polymorphism of candidate genes in the development of knee osteoarthritis in men of the Central Chernozem region of Russiahttps://orcid.org/0000-0001-5337-2156НоваковВ. Б.NovakovV. B.

Новаков Виталий Борисович, врач травматолог-ортопед, ОГБУЗ «Городская больница № 2 г. Белгорода»; аспирант, медицинский институт, НИУ БелГУ

308015, Белгород, ул. Победы, 85, 

308036, Белгород, ул. Губкина, 46 г

Vitaly B. Novakov, Graduate Student, Belgorod National Research University; Orthopaedic Surgeon, City Hospital No 2 of Belgorod

85, Pobedy str., Belgorod, 308015,

46-g, Gubkina str., Belgorod, 308036

v.novakov@bk.ruhttps://orcid.org/0000-0003-2700-1284НоваковаО. Н.NovakovaO. N.

Новакова Ольга Николаевна, канд. биол. наук, доцент кафедры медико-биологических дисциплин медицинского института

308015, Белгород, ул. Победы, 85

Olga N. Novakova, Cand. Sci. (Biol.), Associate Professor, Department of Biomedical Disciplines, Medical Institute

85, Pobedy str., Belgorod, 308015

litovkina@bsu.edu.ruhttps://orcid.org/0000-0003-1254-6134ЧурносовМ. И.ChurnosovM. I.

Чурносов Михаил Иванович, д-р мед. наук, профессор, заведующий кафедрой медико-биологических дисциплин медицинского института

308015, Белгород, ул. Победы, 85

Mikhail I. Churnosov, Dr. Sci. (Med.), Professor, Head of the Department of Medical and Biological Disciplines, Medical Institute

85, Pobedy str., Belgorod, 308015

churnosov@bsu.edu.ruБелгородский государственный национальный исследовательский университет (НИУ «БелГУ»); Городская больница № 2 г. БелгородаРоссияBelgorod National Research University; City Hospital No. 2Russian FederationБелгородский государственный национальный исследовательский университет (НИУ «БелГУ»)РоссияBelgorod National Research UniversityRussian Federation2024200420233938088Copyright © Новаков В.Б., Новакова О.Н., Чурносов М.И., 20242024Новаков В.Б., Новакова О.Н., Чурносов М.И.Novakov V.B., Novakova O.N., Churnosov M.I.Данная работа распространяется под лицензией Creative Commons Attribution 4.0.This work is licensed under a Creative Commons Attribution 4.0 License.https://www.sibjcem.ru/jour/article/view/1735

Остеоартроз (ОА) коленного сустава является заболеванием, возникающим в результате взаимодействия множества локальных и системных факторов риска, среди которых важная роль отводится генетическим (наследственным) факторам. Данный недуг поражает как мужчин, так и женщин, однако существуют определенные различия в развитии и прогрессировании заболевания у разных полов.

Цель исследования

Цель исследования: изучение ассоциаций полиморфных локусов генов-кандидатов с риском развития остеоартроза коленного сустава у мужского населения Центрально-Черноземного региона России.

Материал и методы

Материал и методы. Выборка для исследования включала 410 мужчин (208 больных ОА коленного сустава и 202 индивида контрольной группы). Были генотипированы десять полиморфных локусов генов-кандидатов – rs2820436 и rs2820443 LYPLAL1, rs3771501 TGFA, rs11177 GNL3, rs6976 GLT8D1, rs1060105 и rs56116847 SBNO1, rs6499244 NFAT5, rs34195470 WWP2, rs143384 GDF5. Исследование ассоциаций полиморфных генетических локусов с развитием заболевания проводили методом логистической регрессии с учетом ковариат (возраст, ИМТ). Межгенные взаимодействия полиморфизмов, связанные с заболеванием, исследовались методом MB-MDR.

Результаты и обсуждение

Результаты и обсуждение. Установлено, что девять из десяти полиморфных локусов генов-кандидатов (за исключением rs6976 GLT8D1), ассоциированы с формированием ОА коленного сустава у мужчин в составе 4 моделей интерлокусных взаимодействий (pperm ≤ 0,024). Наибольший вклад в развитие заболевания у мужчин демонстрирует полиморфный локус rs3771501 TGFA (входит в три из четырех наиболее значимых моделей ген-генных взаимодействий). Самостоятельные эффекты изучаемых полиморфных локусов генов-кандидатов в развитии ОА коленного сустава у мужчин не выявлены (р > 0,05).

Заключение

Заключение. Полиморфные локусы rs2820436 и rs2820443 LYPLAL1, rs3771501 TGFA, rs11177 GNL3, rs1060105 и rs56116847 SBNO1, rs6499244 NFAT5, rs34195470 WWP2, rs143384 GDF5 вовлечены в развитие ОА коленного сустава у мужчин в составе четырех моделей межгенных взаимодействий. Среди изученных локусов наибольший вклад в подверженность к заболеванию имеет rs3771501 гена TGFA.

Knee osteoarthritis (OA) is a disease resulting from the interaction of many local and systemic risk factors, among which an important role is played by genetic (hereditary) factors. This disease affects both men and women, but there are certain differences in the development and progression of the disease in different sexes.

Aim

Aim. To study associations of polymorphic loci of candidate genes with the risk of developing knee ОА in the male population of the Central Chernozem region of Russia.

Material and Methods

Material and Methods. The study sample included 410 men (208 patients with knee OA and 202 controls). Ten polymorphic loci of candidate genes were genotyped: rs2820436 and rs2820443 LYPLAL1, rs3771501 TGFA, rs11177 GNL3, rs6976 GLT8D1, rs1060105 and rs56116847 SBNO1, rs6499244 NFAT5, rs34195470 WWP2, rs143384 GDF5. The study of associations of polymorphic genetic loci with the development of the disease was carried out by the method of logistic regression, taking into account covariates (age, BMI). The MB-MDR method was used to study intergenic interactions of polymorphisms associated with the disease.

Results and Discussion

Results and Discussion. It was found that nine out of ten polymorphic loci of candidate genes (with the exception of rs6976 GLT8D1) are associated with the formation of knee OA in men in four models of interlocus interactions (pperm ≤0.024). The rs3771501 TGFA polymorphic locus (included in three of the four most significant models of gene-gene interactions) demon- strates the greatest contribution to the development of the disease in men. Independent effects of the studied polymorphic loci of candidate genes in the development of knee OA in men have not been identified (р > 0,05).

Conclusion

Conclusion. Polymorphic loci rs2820436 and rs2820443 LYPLAL1, rs3771501 TGFA, rs11177 GNL3, rs6976 GLT8D1, rs1060105 and rs56116847 SBNO1, rs6499244 NFAT5, rs34195470 WWP2, rs143384 GDF5 involved in the development of knee osteoarthritis in men in four models of intergenic interactions. Among the studied loci, rs3771501 of the TGFA gene has the greatest contribution to disease susceptibility.

остеоартроз коленного суставаассоциациигены-кандидатыполиморфизм геновTGFAknee osteoarthritisassociationscandidate genesgene polymorphismTGFAReferencesRezuş E., Burlui A., Cardoneanu A., Macovei L.A, Tamba B.I., Rezuş C. From pathogenesis to therapy in knee osteoarthritis: bench-to-bedside. Int. J. Mol. Sci. 2021;22(5):2697. DOI: 10.3390/ijms22052697.Rezuş E., Burlui A., Cardoneanu A., Macovei L.A, Tamba B.I., Rezuş C. From pathogenesis to therapy in knee osteoarthritis: bench-to-bedside. Int. J. Mol. Sci. 2021;22(5):2697. DOI: 10.3390/ijms22052697.Safiri S., Kolahi A.A., Smith E., Hill C., Bettampadi D., Mansournia M.A. et al. Global, regional and national burden of osteoarthritis 1990–2017: a systematic analysis of the Global Burden of Disease Study 2017. Ann. Rheum. Dis. 2020;79(6):819–828. DOI: 10.1136/annrheumdis-2019-216515.Safiri S., Kolahi A.A., Smith E., Hill C., Bettampadi D., Mansournia M.A. et al. Global, regional and national burden of osteoarthritis 1990–2017: a systematic analysis of the Global Burden of Disease Study 2017. Ann. Rheum. Dis. 2020;79(6):819–828. DOI: 10.1136/annrheumdis-2019-216515.Abramoff B., Caldera F.E. Osteoarthritis: Pathology, Diagnosis, and Treatment Options. Med. Clin. North. Am. 2020;104(2):293–311. DOI: 10.1016/j.mcna.2019.10.007.Abramoff B., Caldera F.E. Osteoarthritis: Pathology, Diagnosis, and Treatment Options. Med. Clin. North. Am. 2020;104(2):293–311. DOI: 10.1016/j.mcna.2019.10.007.Litwic A., Edwards M.H., Dennison E.M., Cooper C. Epidemiology and burden of osteoarthritis. Br. Med. Bull. 2013;105:185–199. DOI: 10.1093/bmb/lds038.Litwic A., Edwards M.H., Dennison E.M., Cooper C. Epidemiology and burden of osteoarthritis. Br. Med. Bull. 2013;105:185–199. DOI: 10.1093/bmb/lds038.Maradit Kremers H., Larson D.R., Crowson C.S., Kremers W.K., Washington R.E., Steiner C.A. et al. Prevalence of total hip and knee replacement in the United States. J. Bon. Joint Surg. Am. 2015;97(17):1386– 1397. DOI: 10.2106/JBJS.N.01141.Maradit Kremers H., Larson D.R., Crowson C.S., Kremers W.K., Washington R.E., Steiner C.A. et al. Prevalence of total hip and knee replacement in the United States. J. Bon. Joint Surg. Am. 2015;97(17):1386– 1397. DOI: 10.2106/JBJS.N.01141.Santaguida P.L., Hawker G.A., Hudak P.L., Glazier R., Mahomed N.N., Kreder H.J. et al. Patient characteristics affecting the prognosis of total hip and knee joint arthroplasty: a systematic review. Can. J. Surg. 2008;51(6):428–436. URL: https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC2592576/ (19.08.2024).Santaguida P.L., Hawker G.A., Hudak P.L., Glazier R., Mahomed N.N., Kreder H.J. et al. Patient characteristics affecting the prognosis of total hip and knee joint arthroplasty: a systematic review. Can. J. Surg. 2008;51(6):428–436. URL: https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC2592576/ (19.08.2024).Aubourg G., Rice S.J., Bruce-Wootton P., Loughlin J. Genetics of osteoarthritis. Osteoarthritis Cartilage. 2022;30(5):636–649. DOI: 10.1016/j.joca.2021.03.002.Aubourg G., Rice S.J., Bruce-Wootton P., Loughlin J. Genetics of osteoarthritis. Osteoarthritis Cartilage. 2022;30(5):636–649. DOI: 10.1016/j.joca.2021.03.002.Valdes A.M., Loughlin J., Oene M.V., Chapman K., Surdulescu G.L., Doherty M. et al. Sex and ethnic differences in the association of ASPN, CALM1, COL2A1, COMP, and FRZB with genetic susceptibility to osteoarthritis of the knee. Arthritis Rheum. 2007;56(1):137–146. DOI: 10.1002/art.22301.Valdes A.M., Loughlin J., Oene M.V., Chapman K., Surdulescu G.L., Doherty M. et al. Sex and ethnic differences in the association of ASPN, CALM1, COL2A1, COMP, and FRZB with genetic susceptibility to osteoarthritis of the knee. Arthritis Rheum. 2007;56(1):137–146. DOI: 10.1002/art.22301.García-Ibarbia C., Pérez-Castrillón J.L., Ortiz F., Velasco J., Zarrabeitia M.T., Sumillera M. et al. Wnt-related genes and large-joint osteoarthritis: association study and replication. Rheumatol. Int. 2013;33(11):2875–2880. DOI: 10.1007/s00296-013-2821-1.García-Ibarbia C., Pérez-Castrillón J.L., Ortiz F., Velasco J., Zarrabeitia M.T., Sumillera M. et al. Wnt-related genes and large-joint osteoarthritis: association study and replication. Rheumatol. Int. 2013;33(11):2875–2880. DOI: 10.1007/s00296-013-2821-1.Moghimi N., Nasseri S., Ghafouri F., Jalili A. Frequency of Growth Differentiation Factor 5 rs143383 and asporin D-repeat polymorphisms in patients with hand and knee osteoarthritis in Kurdistan province, Iran. Int. J. Rheum. Dis. 2021;24(5):694–700. DOI: 10.1111/1756-185X.14097.Moghimi N., Nasseri S., Ghafouri F., Jalili A. Frequency of Growth Differentiation Factor 5 rs143383 and asporin D-repeat polymorphisms in patients with hand and knee osteoarthritis in Kurdistan province, Iran. Int. J. Rheum. Dis. 2021;24(5):694–700. DOI: 10.1111/1756-185X.14097.Алексеева Л.И. Обновление клинических рекомендаций по лечению больных остеоартритом 2019 года. Русский медицинский журнал. 2019;4:2–6.Alekseeva L.I. Update of clinical guidelines for the treatment of patients with osteoarthritis 2019. Russian Medical Journal. 2019;4:2–6. (In Russ.).Головченко И.О. Генетические детерминанты уровня половых гормонов у больных эндометриозом. Научные результаты биомедицинских исследований. 2023;9(1):5–21. DOI: 10.18413/2658-6533-2023-9-1-0-1.Golovchenko I.O. Genetic determinants of sex hormone levels in endometriosis patients. Research Results in Biomedicine. 2023;9(1):5–21. (In Russ.). DOI: 10.18413/2658-6533-2023-9-1-0-1.Пономаренко И.В. Использование метода Multifactor Dimensionality Reduction (MDR) и его модификаций для анализа ген-генных и генно-средовых взаимодействий при генетико-эпидемиологических исследованиях (обзор). Научные результаты биомедицинских исследований. 2019;5(1):4–21. DOI: 10.18413/2313-8955-2019-5-1-0-1.Ponomarenko I.V. Using the method of Multifactor Dimensionality Reduction (MDR) and its modifications for analysis of gene-gene and gene-environment interactions in genetic-epidemiological studies (review). Research Results in Biomedicine. 2019;5(1):4–21. (In Russ.). DOI: 10.18413/2313-8955-2019-5-1-0-1.Zengini E., Hatzikotoulas K., Tachmazidou I., Steinberg J., Hartwig F.P., Southam L. et al. Genome-wide analyses using UK Biobank data provide insights into the genetic architecture of osteoarthritis. Nat. Genet. 2018;50(4):549–558. DOI: 10.1038/s41588-018-0079-y.Zengini E., Hatzikotoulas K., Tachmazidou I., Steinberg J., Hartwig F.P., Southam L. et al. Genome-wide analyses using UK Biobank data provide insights into the genetic architecture of osteoarthritis. Nat. Genet. 2018;50(4):549–558. DOI: 10.1038/s41588-018-0079-y.Styrkarsdottir U., Stefansson O.A., Gunnarsdottir K., Thorleifsson G., Lund S.H., Stefansdottir L. et al. GWAS of bone size yields twelve loci that also affect height, BMD, osteoarthritis or fractures. Nat. Commun. 2019;10(1):2054. DOI: 10.1038/s41467-019-09860-0.Styrkarsdottir U., Stefansson O.A., Gunnarsdottir K., Thorleifsson G., Lund S.H., Stefansdottir L. et al. GWAS of bone size yields twelve loci that also affect height, BMD, osteoarthritis or fractures. Nat. Commun. 2019;10(1):2054. DOI: 10.1038/s41467-019-09860-0.Tachmazidou I., Hatzikotoulas K., Southam L., Esparza-Gordillo J., Haberland V., Zheng J. et al. Identification of new therapeutic targets for osteoarthritis through genome-wide analyses of UK Biobank data. Nat. Genet. 2019;51(2):230–236. DOI: 10.1038/s41588-018-0327-1.Tachmazidou I., Hatzikotoulas K., Southam L., Esparza-Gordillo J., Haberland V., Zheng J. et al. Identification of new therapeutic targets for osteoarthritis through genome-wide analyses of UK Biobank data. Nat. Genet. 2019;51(2):230–236. DOI: 10.1038/s41588-018-0327-1.Boer C.G., Hatzikotoulas K., Southam L., Stefánsdóttir L., Zhang Y., Coutinho de Almeida R. et al. Deciphering osteoarthritis genetics across 826,690 individuals from 9 populations. Cell. 2021;184(18):4784–4818. e17. DOI: 10.1016/j.cell.2021.07.038.Boer C.G., Hatzikotoulas K., Southam L., Stefánsdóttir L., Zhang Y., Coutinho de Almeida R. et al. Deciphering osteoarthritis genetics across 826,690 individuals from 9 populations. Cell. 2021;184(18):4784–4818. e17. DOI: 10.1016/j.cell.2021.07.038.Appleton C.T., Usmani S.E., Bernier S.M., Aigner T., Beier F. Transforming growth factor alpha suppression of articular chondrocyte phenotype and Sox9 expression in a rat model of osteoarthritis. Arthritis Rheum. 2007;56(11):3693–3705. DOI: 10.1002/art.22968.Appleton C.T., Usmani S.E., Bernier S.M., Aigner T., Beier F. Transforming growth factor alpha suppression of articular chondrocyte phenotype and Sox9 expression in a rat model of osteoarthritis. Arthritis Rheum. 2007;56(11):3693–3705. DOI: 10.1002/art.22968.Orita S., Koshi T., Mitsuka T., Miyagi M., Inoue G., Arai G. et al. Associations between proinflammatory cytokines in the synovial fluid and radiographic grading and pain-related scores in 47 consecutive patients with osteoarthritis of the knee. BMC Musculoskelet Disord. 2011;12:144. DOI: 10.1186/1471-2474-12-144.Orita S., Koshi T., Mitsuka T., Miyagi M., Inoue G., Arai G. et al. Associations between proinflammatory cytokines in the synovial fluid and radiographic grading and pain-related scores in 47 consecutive patients with osteoarthritis of the knee. BMC Musculoskelet Disord. 2011;12:144. DOI: 10.1186/1471-2474-12-144.Cui G., Liu D., Wei R., Wu J., Liu R., Wang K. Association of rs2862851 in TGFA gene with peripheral TGFA levels and the severity of knee osteoarthritis in the Han Chinese Population. Genet. Test. Mol. Biomarkers. 2020;24(12):771–776. DOI: 10.1089/gtmb.2020.0119.Cui G., Liu D., Wei R., Wu J., Liu R., Wang K. Association of rs2862851 in TGFA gene with peripheral TGFA levels and the severity of knee osteoarthritis in the Han Chinese Population. Genet. Test. Mol. Biomarkers. 2020;24(12):771–776. DOI: 10.1089/gtmb.2020.0119.Usmani S.E., Pest M.A., Kim G., Ohora S.N., Qin L., Beier F. Transforming growth factor alpha controls the transition from hypertrophic cartilage to bone during endochondral bone growth. Bone. 2012;51(1):131–141. DOI: 10.1016/j.bone.2012.04.012.Usmani S.E., Pest M.A., Kim G., Ohora S.N., Qin L., Beier F. Transforming growth factor alpha controls the transition from hypertrophic cartilage to bone during endochondral bone growth. Bone. 2012;51(1):131–141. DOI: 10.1016/j.bone.2012.04.012.Appleton C.T., Usmani S.E., Pest M.A., Pitelka V., Mort J.S., Beier F. Reduction in disease progression by inhibition of transforming growth factor α-CCL2 signaling in experimental posttraumatic osteoarthritis. Arthritis Rheumatol. 2015;67(10):2691–2701. DOI: 10.1002/art.39255.Appleton C.T., Usmani S.E., Pest M.A., Pitelka V., Mort J.S., Beier F. Reduction in disease progression by inhibition of transforming growth factor α-CCL2 signaling in experimental posttraumatic osteoarthritis. Arthritis Rheumatol. 2015;67(10):2691–2701. DOI: 10.1002/art.39255.Пилипович А.А. Остеоартроз: патогенетические и терапевтические аспекты. Российский медицинский журнал. 2016;7:464–468.Pilipovich A.A. Osteoarthritis: pathogenetic and therapeutic aspects. Russian Medical Journal. 2016;7:464–468. (In Russ.).Лычкова А.Э., Широкова Л.Ю., Крюкова Е.В. Нейроэндокринная регуляция костного метаболизма при остеоартрозе крупных суставов (обзор литературы). Травматология и ортопедия России. 2015;3:108–115. URL: https://journal.rniito.org/jour/article/view/151/149 (19.08.2024).Lychkovа A.E., Shirokova L.Yu., Kryukova E.V. Neuroendocrinal regulation of bone metabolism in osteoarthritis of large joints (review). Traumatology and Orthopedics in Russia. 2015;21(3):108–115. (In Russ.). URL: https://journal.rniito.org/jour/article/view/151/149 (19.08.2024).Филимонова О.Г. Нейропатический компонент боли у больных остеоартритом. Российский медицинский журнал. Медицинское обозрение. 2022;6(3):113–119. DOI: 10.32364/2587-6821-2022-6-3-113-119.Filimonova O.G. Neuropathic component of pain in patients with osteoarthritis. Russian Medical Journal. Medical Review. 2022;6(3):113–119. (In Russ.). DOI: 10.32364/2587-6821-2022-6-3-113-119.

The authors declare that there are no conflicts of interest present.