cardiotomskСибирский журнал клинической и экспериментальной медициныSiberian Journal of Clinical and Experimental Medicine2713-29272713-265XTSU publishing10.29001/2073-8552-2022-501cardiotomsk-1755Research ArticleКЛИНИЧЕСКИЕ ИССЛЕДОВАНИЯCLINICAL STUDIESПол-специфические особенности ассоциаций полиморфных локусов генов-кандидатов с формированием язвенной болезни у жителей Центрального Черноземья РоссииGender-specific features of associations of polymorphic loci of candidate genes with the formation of peptic ulcer in the population of the Central Chernozem Region of Russiahttps://orcid.org/0000-0002-1182-7201РашинаО. В.RashinaO. V.

Рашина Ольга Викторовна, аспирант, кафедра медико-биологических дисциплин

308015, Белгород, ул. Победы, 85

Olga V. Rashina, Graduate Student, Department of Medical and Biological Sciences

85, Pobedy str., Belgorod, 308015

rashina.med.gen@yandex.ruhttps://orcid.org/0000-0003-1254-6134ЧурносовМ. И.ChurnosovM. I.

Чурносов Михаил Иванович, д-р мед. наук, профессор, заслуженный работник высшей школы РФ, заведующий кафедрой медико-биологических дисциплин

308015, Белгород, ул. Победы, 85

Mikhail I. Churnosov, Dr. Sci. (Med.), Professor, Honoured Worker of the Higher School of the Russian Federation, Head of the Department of Medical and Biological Sciences

85, Pobedy str., Belgorod, 308015

churnosov@bsu.edu.ruhttps://orcid.org/0000-0001-9438-4858СорокинаИ. Н.SorokinaI. N.

Сорокина Инна Николаевна, д-р биол. наук, доцент, профессор кафедры медико-биологических дисциплин

308015, Белгород, ул. Победы, 85

Inna N. Sorokina, Dr. Sci (Biol.), Docent, Professor, Department of Medical and Biological Sciences

85, Pobedy str., Belgorod, 308015

sorokina@bsu.edu.ruhttps://orcid.org/0000-0002-6395-1626ЕфремоваО. А.EfremovaO. A.

Ефремова Ольга Алексеевна, д-р мед. наук, доцент, профессор, заведующий  кафедрой  внутренних  болезней  № 2

308015, Белгород, ул. Победы, 85

Olga A. Efremova, Dr. Sci (Med.), Docent, Professor, Department of Internal Diseases № 2, Head of the Department of Internal Diseases № 2

85, Pobedy str., Belgorod, 308015

efremova@bsu.edu.ruhttps://orcid.org/0000-0003-0068-6586БатлуцкаяИ. В.BatlutskayaI. V.

Батлуцкая Ирина Витальевна, д-р биол. наук, доцент, заведующий кафедрой биотехнологии и микробиологии

308015, Белгород, ул. Победы, 85

Irina V. Batlutskaya, Dr. Sci (Biol.), Docent, Head of the Department of Biotechnology and Microbiology

85, Pobedy str., Belgorod, 308015

bat@bsu.edu.ruБелгородский государственный национальный исследовательский университет (НИУ БелГУ)РоссияBelgorod State National Research UniversityRussian Federation202415052023391148155Copyright © Рашина О.В., Чурносов М.И., Сорокина И.Н., Ефремова О.А., Батлуцкая И.В., 20242024Рашина О.В., Чурносов М.И., Сорокина И.Н., Ефремова О.А., Батлуцкая И.В.Rashina O.V., Churnosov M.I., Sorokina I.N., Efremova O.A., Batlutskaya I.V.Данная работа распространяется под лицензией Creative Commons Attribution 4.0.This work is licensed under a Creative Commons Attribution 4.0 License.https://www.sibjcem.ru/jour/article/view/1755Введение

Введение. Язвенная болезнь (ЯБ) желудка (ЯБЖ) и двенадцатиперстной кишки (ДПК) – это хроническое рецидивирующее мультифакториальное заболевание, в этиопатогенез которого вносит значительный вклад наследственная предрасположенность. При данном заболевании развивается хронический воспалительный процесс, в котором принимают участие молекулы клеточной адгезии. Заболеваемость ЯБ зависит от пола: мужчины болеют в 2–7 раз чаще по сравнению с женщинами. Работы по анализу пол-специфических особенностей ассоциации полиморфных локусов генов-кандидатов ЯБ немногочисленны, поэтому необходимо дальнейшее изучение данного вопроса.

Цель и масштаб исследования. Цель настоящей работы: изучение роли специально отобранных для исследования 9 полиморфных локусов (SNPs) генов-кандидатов ЯБ двух групп: первая – GWAS-значимые для ЯБ (rs2294008 PSCA, rs505922 ABO), вторая – гены молекул клеточной адгезии, патогенетически значимых для развития ЯБ (rs6136 SELP; rs8176720, rs2519093, rs507666 ABO; rs651007, rs579459, rs649129 ABO/RF00019), в формировании ЯБ у мужчин и женщин Центрального Черноземья России. Выборка состояла из 305 мужчин (188 – больные, 117 – контроль) и 441 женщины (211 – больные, 230 – контроль).

Материал и методы

Материал и методы. Регуляторный потенциал SNPs оценивался с помощью интернет-реcурсов (HaploReg v4.1, PolyPhen-2, GTEx Portal), анализ ассоциаций проводился методом логистической регрессии в рамках аллельной, аддитивной, доминантной и рецессивной генетических моделей.

Результаты

Результаты. Аллель Т rs2294008 гена PSCA в группе мужчин является протективным фактором в развитии ЯБ (OR = 0,39–0,64). У женщин данной закономерности не выявлено. Полиморфизм rs2294008 гена PSCA расположен в регионах гистоновых белков, маркирующих промоторы и энхансеры в слизистой оболочке желудка и пищевода, в области гиперчувствительности к ДНКазе в желудке, сайтах связывания с белком-регулятором POL2 и регуляторного мотива CTCF; влияет на экспрессию 10 генов, в т. ч. 4 (LY6K, LYNX1, PSCA, THEM6) в органе-мишени (желудок), альтернативный сплайсинг 3 генов, в т. ч. 2 генов (JRK, LYNX1) в тканях желудка и пищевода.

Выводы

Выводы. Аллель Т rs2294008 гена PSCA в группе мужчин является протективным фактором в развитии ЯБ. Полиморфизм rs2294008 гена PSCA влияет на экспрессию десяти генов в органе-мишени (желудок), альтернативный сплайсинг трех генов, в т. ч. двух генов в тканях желудка и пищевода.

Introduction

Introduction. Peptic ulcer of the stomach and duodenum is a chronic recurrent multifactorial disease, the ethiopathogenesis of which is significantly contributed by hereditary predisposition. With this disease, a chronic inflammatory process develops, in which cell adhesion molecules take part. The incidence of peptic ulcer disease (PUD) depends on gender: men get sick 2-7 times more often than women. There are few works on the analysis of gender-specific features of associations of polymorphic loci of candidate genes of YB, therefore, further study of this issue is necessary.

Aim

Aim: To study the role of two groups of candidate genes of PUD specially selected for the study of 9 polymorphic loci (SNPs): the first – GWAS-significant for peptic ulcer disease (rs2294008 PSCA, rs505922 ABO), the second - genes of cell adhesion molecules pathogenetically significant for the development of PUD (rs6136 SELP; rs8176720, rs2519093, rs507666 ABO; rs651007, rs579459, rs649129 ABO/RF00019), - in the formation of peptic ulcer disease in men and women of the Central Chernozem region of Russia. The sample consisted of 305 men (188 patients, 117 controls) and 441 women (211 patients, 230 controls).

Methods

Methods. The regulatory potential of SNPs was assessed using Internet resources (HaploReg v4.1, PolyPhen-2, GTEx Portal), the analysis of associations was carried out by the method of logistic regression in the framework of allelic, additive, dominant and recessive genetic models.

Results

Results. The allele T rs2294008 of the PSCA gene in the group of men is a protective factor in the development of peptic ulcer disease (OR = 0.39-0.64). This pattern was not revealed in women. The rs2294008 polymorphism of the PSCA gene is located in the regions of histone proteins marking promoters and enhancers in the gastric and esophageal mucosa, in the area of hypersensitivity to DNAse in the stomach, binding sites with the POL2 regulatory protein and the CTCF regulatory motif; it affects the expression of 10 genes, including 4 (LY6K, LYNX1, PSCA, THEM6) in the target organ (stomach), alternative splicing of 3 genes, including 2 genes (JRK, LYNX1) in the tissues of the stomach and esophagus.

Conclusions

Conclusions. The T allele of rs2294008 of the PSCA gene in the group of men is a protective factor in the development of ulcer disease. Polymorphism rs2294008 of the PSCA gene affects the expression of ten genes in the target organ (stomach), alternative splicing of three genes, including two genes in the stomach and esophagus tissues.

язвенная болезньязвенная болезнь желудкаязвенная болезнь двенадцатиперстной кишкиPSCAполиморфные вариантымужчиныженщиныpeptic ulcer diseasegastric ulcerduodenal ulcerPSCApolymorphic variantsmenwomenReferencesКолотилова М.Л., Иванов Л.Н. Нейрогенно-генетическая теория этиологии и патогенеза язвенной болезни. Вестник Российской академии медицинских наук. 2014;7–8:10–16.Kolotilova M.L., Ivanov L.N. Neurogenic-genetic theory of the etiology and pathogenesis of peptic ulcer disease. Annals of the Russian Academy of Medical Sciences. 2014;7–8:10–16. (In Russ.).Ивашкин В.Т., Маев И.В., Царьков П.В., Королев М.П., Андреев Д.Н., Баранская Е.К. и др. Диагностика и лечение язвенной болезни у взрослых (Клинические рекомендации Российской гастроэнтерологической ассоциации, Российского общества колоректальных хирургов и Российского эндоскопического общества). Российский журнал гастроэнтерологии, гепатологии, колопроктологии. 2020;30(1):49–70. DOI: 10.22416/1382-4376-2020-30-1-49-70.Ivashkin V.T., Maev I.V., Tsar’kov P.V., Korolev M.P., Andreev D.N., Baranskaya E.K. et al. Diagnosis and Treatment of Peptic Ulcer in Adults (Clinical Guidelines of the Russian Gastroenterological Association, Russian Society of Colorectal Surgeons and the Russian Endoscopic Society). Russian Journal of Gastroenterology, Hepatology, Coloproctology. 2020;30(1):49–70. (In Russ.). DOI: 10.22416/1382-4376-2020-30-1-49-70.Рашина О.В., Чурносов М.И. Многофакторный этиопатогенез язвенной болезни желудка и двенадцатиперстной кишки. Экспериментальная и клиническая гастроэнтерология. 2021;(8):154–159. DOI: 10.31146/1682-8658-ecg192-8-154-159.Rashina O.V., Churnosov M.I. Multi-Factor etiopathogenesis of gastric and duodenal peptic ulcer disease. Experimental and Clinical Gastroenterology. 2021;(8):154–159. (In Russ.). DOI: 10.31146/1682-8658-ecg192-8-154-159.Миняйло О.H. Распределение аллелей и гаплоблочная структура полиморфизма генов матриксных металлопротеиназ у больных Н.pylori-негативной язвенной болезнью желудка и двенадцатиперстной кишки. Научные результаты биомедицинских исследований. 2020;6(4):488–502. DOI: 10.18413/2658-6533-2020-6-4-0-5.Minyaylo O.N. Allele distribution and haploblock structure of matrix metalloproteinase gene polymorphism in patients with H. pylorinegative gastric ulcer and duodenal ulcer. Research Results in Biomedicine. 2020;6(4):488–502. (In Russ.). DOI: 10.18413/2658-6533-2020-6-4-0-5.Полоников А.В., Клѐсова Е.Ю., Азарова Ю.Э. Биоинформатические инструменты и интернет-ресурсы для оценки регуляторного потенциала полиморфных локусов, установленных полногеномными ассоциативными исследованиями мультифакториальных заболеваний (обзор). Научные результаты биомедицинских исследований. 2021;7(1):15-31. DOI: 10.18413/2658-6533-2020-7-1-0-2.Polonikov A.V., Klyosova E.Yu., Azarova I.E. Bioinformatic tools and internet resources for functional annotation of polymorphic loci detected by genome wide association studies of multifactorial diseases (review). Research Results in Biomedicine. 2021;7(1):15-31. (In Russ.). DOI: 10.18413/2658-6533-2020-7-1-0-2.Tanikawa C., Urabe Y., Matsuo K., Kubo M., Takahashi A., Ito H. et al. A genome-wide association study identifies two susceptibility loci for duodenal ulcer in the Japanese population. Nature Genetics. 2012;4(44):430–436. DOI: 10.1038/ng.1109.Tanikawa C., Urabe Y., Matsuo K., Kubo M., Takahashi A., Ito H. et al. A genome-wide association study identifies two susceptibility loci for duodenal ulcer in the Japanese population. Nature Genetics. 2012;4(44):430–436. DOI: 10.1038/ng.1109.Wu Y., Murray G.K., Byrne E.M., Sidorenko J., Visscher P.M., Wray N.R. GWAS of peptic ulcer disease implicates Helicobacter pylori infection, other gastrointestinal disorders and depression. Nature Communica tions. 2021;12:1146. DOI: 10.1038/s41467-021-21280-7.Wu Y., Murray G.K., Byrne E.M., Sidorenko J., Visscher P.M., Wray N.R. GWAS of peptic ulcer disease implicates Helicobacter pylori infection, other gastrointestinal disorders and depression. Nature Communica tions. 2021;12:1146. DOI: 10.1038/s41467-021-21280-7.Tanikawa C., Matsuo K., Kubo M., Takahashi A., Ito H., Tanaka H. et al. Impact of PSCA variation on gastric ulcer susceptibility. PLoS One. 2013;8(5). DOI: 10.1371/journal.pone.0063698.Tanikawa C., Matsuo K., Kubo M., Takahashi A., Ito H., Tanaka H. et al. Impact of PSCA variation on gastric ulcer susceptibility. PLoS One. 2013;8(5). DOI: 10.1371/journal.pone.0063698.García-González M.A., Bujanda L., Quintero E., Santolaria S., Benito R., Strunk M. et al. Association of PSCA rs2294008 gene variants with poor prognosis and increased susceptibility to gastric cancer and decreased risk of duodenal ulcer disease. International Journal of Cancer. 2015;137(6):1362–1373. DOI: 10.1002/ijc.29500.García-González M.A., Bujanda L., Quintero E., Santolaria S., Benito R., Strunk M. et al. Association of PSCA rs2294008 gene variants with poor prognosis and increased susceptibility to gastric cancer and decreased risk of duodenal ulcer disease. International Journal of Cancer. 2015;137(6):1362–1373. DOI: 10.1002/ijc.29500.Usui Y., Matsuo K., Oze I., Ugai T., Koyanagi Y., Maeda Y. et al. Impact of PSCA polymorphism on the risk of duodenal ulcer. Journal of epidemiology. 2021;31(1):12–20. DOI: 10.2188/jea.JE20190184.Usui Y., Matsuo K., Oze I., Ugai T., Koyanagi Y., Maeda Y. et al. Impact of PSCA polymorphism on the risk of duodenal ulcer. Journal of epidemiology. 2021;31(1):12–20. DOI: 10.2188/jea.JE20190184.Galustian C., Elviss N., Chart H., Owen R., Feizi T. Interactions of the gastrotropic bacterium Helicobacter pylori with the leukocyte-endothelium adhesion molecules, the selectins – a preliminary report. FEMS Immunology and Medical Microbiology. 2003,36(3):127–134. DOI: 10.1016/S0928-8244(03)00021-X.Galustian C., Elviss N., Chart H., Owen R., Feizi T. Interactions of the gastrotropic bacterium Helicobacter pylori with the leukocyte-endothelium adhesion molecules, the selectins – a preliminary report. FEMS Immunology and Medical Microbiology. 2003,36(3):127–134. DOI: 10.1016/S0928-8244(03)00021-X.Barbalic M., Dupuis J., Dehghan A., Bis J.C., Hoogeveen R.C., Schnabel R.B. et al. Large-scale genomic studies reveal central role of ABO in sP-selectin and sICAM-1 levels. Human Molecular Genetics. 2010;19(9):1863–1872. DOI: 10.1093/hmg/ddq061.Barbalic M., Dupuis J., Dehghan A., Bis J.C., Hoogeveen R.C., Schnabel R.B. et al. Large-scale genomic studies reveal central role of ABO in sP-selectin and sICAM-1 levels. Human Molecular Genetics. 2010;19(9):1863–1872. DOI: 10.1093/hmg/ddq061.Suhre K., Arnold M., Bhagwat A.M., Cotton R.J., Engelke R., Raffler J. et al. Connecting genetic risk to disease end points through the human blood plasma proteome. Nat. Commun. 2017;(8):15345. DOI: 10.1038/ncomms14357.Suhre K., Arnold M., Bhagwat A.M., Cotton R.J., Engelke R., Raffler J. et al. Connecting genetic risk to disease end points through the human blood plasma proteome. Nat. Commun. 2017;(8):15345. DOI: 10.1038/ncomms14357.Emilsson V., Ilkov M., Lamb J.R., Finkel N., Gudmundsson E.F., Pitts R. et al. Co-regulatory networks of human serum proteins link genetics to disease. Science. 2018;361(6404):769–773. DOI: 10.1126/science.aaq1327.Emilsson V., Ilkov M., Lamb J.R., Finkel N., Gudmundsson E.F., Pitts R. et al. Co-regulatory networks of human serum proteins link genetics to disease. Science. 2018;361(6404):769–773. DOI: 10.1126/science.aaq1327.Sun B.B., Maranville J.C., Peters J.E., Stacey D., Staley J.R., Blackshaw J. et al. Genomic atlas of the human plasma proteome. Nature. 2018;558(7708):73–79. DOI: 10.1038/s41586-018-0175-2.Sun B.B., Maranville J.C., Peters J.E., Stacey D., Staley J.R., Blackshaw J. et al. Genomic atlas of the human plasma proteome. Nature. 2018;558(7708):73–79. DOI: 10.1038/s41586-018-0175-2.Sliz E., Kalaoja M., Ahola-Olli A., Raitakari O., Perola M., Salomaa V. et al. Genome-wide association study identifies seven novel loci associating with circulating cytokines and cell adhesion molecules in Finns. Med. Genet. 2019;56:607–616. DOI: 10.1136/jmedgenet-2018-105965.Sliz E., Kalaoja M., Ahola-Olli A., Raitakari O., Perola M., Salomaa V. et al. Genome-wide association study identifies seven novel loci associating with circulating cytokines and cell adhesion molecules in Finns. Med. Genet. 2019;56:607–616. DOI: 10.1136/jmedgenet-2018-105965.Липатова Т.Е., Тюльтяева Л.А., Исламова Е.А., Хайбекова Т.В., Шульпина Н.Ю. Язвенная болезнь у женщин и мужчин: клинические, эндоскопические и морфофункциональные особенности у молодых и пожилых пациентов. Саратовский научно-медицинский журнал. 2020;16(1):164–167.Lipatova T.E., Tyultyaeva L.A., Islamova E.A., Khaybekova Т.V., Shulpina N.Yu. Peptic ulcer in women and men: clinical, endoscopic and morphofunctional features in young and elderly patients. Saratov Journal of Medical Scientific Research. 2020;16(1):164–167. (In Russ.).Radulovic P., Fucic A., Mijic A., Kruslin B. Estrogen receptor positive cells in gastric and duodenal ulcer: a pilot study. Acta Clin. Croat. 2012;51(1):187–188.Radulovic P., Fucic A., Mijic A., Kruslin B. Estrogen receptor positive cells in gastric and duodenal ulcer: a pilot study. Acta Clin. Croat. 2012;51(1):187–188.OMIM: An Online Catalog of Human Genes and Genetic Disorders: [Electronic resource]. URL: https://www.omim.org (22.07.2022).OMIM: An Online Catalog of Human Genes and Genetic Disorders: [Electronic resource]. URL: https://www.omim.org (22.07.2022).Шаронов Г.В., Балацкая М.Н., Ткачук В.А. Гликозилфосфатидилинозит-заякоренные белки как регуляторы примембранного цитоскелета. Биохимия. 2016;81(6):844–859. URL: https://www.elibrary.ru/item.asp?id=26471622 (5.12.2022).Sharonov G.V., Balatskaya M.N., Tkachuk V.A. Glycosylphosphatidylinositol-anchored proteins as regulators of cortical cytoskeleton. Biochemistry. 2016;81(6):844–859. (In Russ.). URL: https://www.elibrary.ru/item.asp?id=26471622 (5.12.2022).

The authors declare that there are no conflicts of interest present.