cardiotomskСибирский журнал клинической и экспериментальной медициныSiberian Journal of Clinical and Experimental Medicine2713-29272713-265XTSU publishing10.29001/2073-8552-2024-39-1-156-162cardiotomsk-2196Research ArticleКЛИНИЧЕСКИЕ ИССЛЕДОВАНИЯCLINICAL STUDIESПолиморфный локус rs8023580 NR2F2-AS1 ассоциирован с риском развития рака молочной железы у жителей Центральной РоссииPolymorphic locus rs8023580 NR2F2-AS1 is associated with breast cancer risk in residents of Central Russiahttps://orcid.org/0009-0002-0689-4917ПасеновК. Н.PasenovK. N.

Пасенов Константин Николаевич, аспирант, кафедра медико-биологических дисциплин медицинского института

308015, Белгород, ул. Победы, 85

Konstantin N. Pasenov, Graduate Student, Department of Biomedical Disciplines of the Medical Institute

85, Pobedy str., Belgorod, 308015

944472@bsu.edu.ruhttps://orcid.org/0000-0002-5652-0166ПономаренкоИ. В.PonomarenkoI. V.

Пономаренко Ирина Васильевна, д-р мед. наук, доцент, профессор кафедры медико-биологических дисциплин медицинского института

308015, Белгород, ул. Победы, 85

Irina V. Ponomarenko, Dr. Sci. (Med.), Professor, Department of Biomedical Disciplines of the Medical Institute

85, Pobedy str., Belgorod, 308015

ponomarenko_i@bsu.edu.ruhttps://orcid.org/0000-0003-1254-6134ЧурносовМ. И.ChurnosovM. I.

Чурносов Михаил Иванович, д-р мед. наук, профессор, заведующий кафедрой медико-биологических дисциплин медицинского института

308015, Белгород, ул. Победы, 85

Mikhail I. Churnosov, Dr. Sci. (Med.), Professor, Head of the Department of Medical and Biological Disciplines, Medical Institute, Belgorod National Research University

85, Pobedy str., Belgorod, 308015

churnosov@bsu.edu.ruБелгородский государственный национальный исследовательский университет (НИУ БелГУ)РоссияBelgorod State National Research UniversityRussian Federation202405042024391156162Copyright © Пасенов К.Н., Пономаренко И.В., Чурносов М.И., 20242024Пасенов К.Н., Пономаренко И.В., Чурносов М.И.Pasenov K.N., Ponomarenko I.V., Churnosov M.I.Данная работа распространяется под лицензией Creative Commons Attribution 4.0.This work is licensed under a Creative Commons Attribution 4.0 License.https://www.sibjcem.ru/jour/article/view/2196

Рак молочной железы (РМЖ) является самым распространенным гормон-зависимым генетически детерминированным онкологическим заболеванием среди женщин. Уровень «активных» половых гормонов в организме, связь которых с РМЖ не вызывает сомнений, определяется содержанием белка, транспортирующего половые гормоны (SHBG).

Цель исследования

Цель исследования: изучить ассоциации полиморфных локусов, связанных с уровнем SHBG на полногеномном уровне значимости, с риском развития РМЖ.

Материал и методы

Материал и методы. Работа выполнена на выборке из 1498 женщин, из которых больных РМЖ – 358 человек, контроль – 1140 индивидуумов. Проведено генотипирование четырех однонуклеотидных полиморфных локусов (SNP), связанных с уровнем SHBG по данным ранее выполненных полногеномных исследований (GWAS): rs7910927 JMJD1C, rs4149056 SLCO1B1, rs8023580 NR2F2-AS1, rs12150660 SHBG. Для поиска ассоциаций использовался метод логистической регрессии.

Результаты и обсуждение

Результаты и обсуждение. Полиморфизм rs8023580 гена NR2F2-AS1 ассоциирован с риском развития РМЖ. Наличие у женщины генотипа СС rs8023580 NR2F2-AS1 имеет протективное значение при формировании заболевания (ССvsTС+TT [рецессивная модель]; OR = 0,58; 95%CI = 0,35–0,96; p = 0,033; pperm = 0,042). SNP rs8023580 NR2F2-AS1 является функционально значимым в печени: локализован в регионе энхансеров, влияет на уровень метилирования участка генома cg01739960 (hg38) и экспрессию гена RP11-327J17.2, определяет взаимодействие ДНК с шестью факторами транскрипции (Foxd1, Foxl1, Foxq1, Mef2, PLZF, STAT), которые находятся в cis-регуляторной области РНК-полимеразы II, специфичной для последовательности связывания ДНК и определяют активность ДНК-связывающих факторов транскрипции, специфичных для РНК-полимеразы II, вовлечены в процессы клеточной дифференцировки и развития тканей.

Заключение

Заключение. SHBG-повышающий генотип СС rs8023580 гена NR2F2-AS1 является протективным фактором развития РМЖ.

Breast cancer (BC) is the most common hormone-dependent genetically determined cancer among women. The level of “active” sex hormones in the body, the connection of which with breast cancer is beyond doubt, is determined by the content of the protein transporting sex hormones (SHBG).

Aim

Aim: To study associations of polymorphic loci linked with the level of SHBG at the full-genomic level of significance with the risk of developing breast cancer.

Material and Methods

Material and Methods. The work was carried out on a sample of 1,498 women, 358 of whom were BC patients, the control was 1140 individuals. Genotyping of four single nucleotide polymorphic loci (SNP) associated with the level of SHBG was performed according to previously performed genome-wide studies (GWAS): rs7910927 JMJD1C, rs4149056 SLCO1B1, rs8023580 NR2F2-AS1, rs12150660 SHBG. The method of logistic regression was used to search for associations.

Results and Discussion

Results and Discussion. SNP rs8023580 of the NR2F2-AS1 gene is associated with the risk of BC developing. The presence of the CC genotype rs8023580 NR2F2-AS1in a woman has a protective value in the formation of the disease (CCvsTC+TT [recessive model]; OR = 0.58; 95%CI = 0.35–0.96; p = 0.033; pperm = 0.042). SNP rs8023580 NR2F2-AS1 is functionally significant in the liver: it is localized in the enhancer region, affects the level of methylation of the cg01739960 (hg38) genome region, affects the expression of the RP11-327J17.2 gene, determines the interaction of DNA with six transcription factors (Fo xd1,Foxl1,Foxq1,Mef2,PLZF,STAT), which are located in the cis-regulatory region of RNA polymerase II, specific for the DNA binding sequence, and determine the activity of DNA-binding transcription factors specific for RNA polymerase II, are involved in the processes of cellular differentiation and tissue development.

Conclusion

Conclusion. The SHBG-enhancing CC genotype rs8023580 of the NR2F2-AS1 gene is a protective factor in the development of BC.

рак молочной железыассоциацииSHBGrs8023580breast cancerassociationsSHBGrs8023580ReferencesSung H., Ferlay J., Siegel R.L., Laversanne M., Soerjomataram I., Jemal A. et al. Global Cancer Statistics 2020: GLOBOCAN estimates of incidence and mortality worldwide for 36 cancers in 185 countries. CA Cancer J. Clin. 2021;71(3):209–249. DOI: 10.3322/caac.21660.Sung H., Ferlay J., Siegel R.L., Laversanne M., Soerjomataram I., Jemal A. et al. Global Cancer Statistics 2020: GLOBOCAN estimates of incidence and mortality worldwide for 36 cancers in 185 countries. CA Cancer J. Clin. 2021;71(3):209–249. DOI: 10.3322/caac.21660.Каприн А.Д., Старинский В.В., Шахзадова А.О. (ред.). Злокачественные новообразования в России в 2021 г. (заболеваемость и смертность). М.: МНИОИ им. П.А. Герцена − филиал ФГБУ «НМИЦ радиологии» Минздрава России; 2022:252.Kaprin A.D., Starinsky V.V., Shakhzadova A.O. (eds.). Malignant neoplasms in Russia in 2021 (morbidity and mortality). Moscow: Moscow Oncological Research Institute named after P.A. Herzen – Branch of FGBU «NMTC Radiology» Ministry of Health of Russia; 2022:252. (In Russ.).Павлова Н.В., Орлова В.С., Батлуцкая И.В., Ефремова О.А., Пономаренко И.В. Роль высокопенетрантных мутаций в генах BRCA1 и CHEK2 в характере ассоциаций полиморфизма генов матриксных металлопротеиназ с раком молочной железы. Научные результаты биомедицинских исследований. 2022;8(2):180–197. DOI: 10.18413/2658-6533-2022-8-2-0-4.Pavlova N.V., Orlova V.S., Batlutskaya I.V., Efremova O.A., Ponomarenko I.V. The role of highly penetrant mutations in BRCA1 and CHEK2 genes in the pattern of associations of matrix metalloproteinase gene polymorphisms with breast cancer. Research Results in Biomedicine. 2022;8(2):180–197. (In Russ.). DOI: 10.18413/2658-6533-2022-8-2-0-4.Lilyquist J., Ruddy K.J., Vachon C.M., Couch F.J. Common Genetic Variation and Breast Cancer Risk-Past, Present, and Future. Cancer Epidemiol Biomarkers Prev. 2018;27(4):380–394. DOI: 10.1158/1055-9965.EPI-17-1144.Lilyquist J., Ruddy K.J., Vachon C.M., Couch F.J. Common Genetic Variation and Breast Cancer Risk-Past, Present, and Future. Cancer Epidemiol Biomarkers Prev. 2018;27(4):380–394. DOI: 10.1158/1055-9965.EPI-17-1144.Michailidou K., Lindström S., Dennis J., Beesley J., Hui S., Kar S. et al. Association analysis identifies 65 new breast cancer risk loci. Nature. 2017;551(7678):92–94. DOI: 10.1038/nature24284.Michailidou K., Lindström S., Dennis J., Beesley J., Hui S., Kar S. et al. Association analysis identifies 65 new breast cancer risk loci. Nature. 2017;551(7678):92–94. DOI: 10.1038/nature24284.Tin Tin S., Reeves G.K., Key T.J. Endogenous hormones and risk of invasive breast cancer in pre- and post-menopausal women: findings from the UK Biobank. Br. J. Cancer. 2021;125(1):126–134. DOI: 10.1038/s41416-021-01392-z.Tin Tin S., Reeves G.K., Key T.J. Endogenous hormones and risk of invasive breast cancer in pre- and post-menopausal women: findings from the UK Biobank. Br. J. Cancer. 2021;125(1):126–134. DOI: 10.1038/s41416-021-01392-z.Chen F., Wen W., Long J., Shu X., Yang Y., Shu X.O. et al. Mendelian randomization analyses of 23 known and suspected risk factors and biomarkers for breast cancer overall and by molecular subtypes. Int. J. Cancer. 2022;151(3):372–380. DOI: 10.1002/ijc.34026.Chen F., Wen W., Long J., Shu X., Yang Y., Shu X.O. et al. Mendelian randomization analyses of 23 known and suspected risk factors and biomarkers for breast cancer overall and by molecular subtypes. Int. J. Cancer. 2022;151(3):372–380. DOI: 10.1002/ijc.34026.Arthur R.S., Xue X., Rohan T.E. Prediagnostic circulating levels of sex steroid hormones and SHBG in relation to risk of ductal carcinoma in situ of the breast among UK Women. Cancer Epidemiol. Biomarkers Prev. 2020;29(5):1058–1066. DOI: 10.1158/1055-9965.EPI-19-1302.Arthur R.S., Xue X., Rohan T.E. Prediagnostic circulating levels of sex steroid hormones and SHBG in relation to risk of ductal carcinoma in situ of the breast among UK Women. Cancer Epidemiol. Biomarkers Prev. 2020;29(5):1058–1066. DOI: 10.1158/1055-9965.EPI-19-1302.Coviello A.D., Haring R., Wellons M., Vaidya D., Lehtimäki T., Keildson S et al. A genome-wide association meta-analysis of circulating sex hormone-binding globulin reveals multiple Loci implicated in sex steroid hormone regulation. PLoS Genet. 2012;8(7):e1002805. DOI: 10.1371/journal.pgen.1002805.Coviello A.D., Haring R., Wellons M., Vaidya D., Lehtimäki T., Keildson S et al. A genome-wide association meta-analysis of circulating sex hormone-binding globulin reveals multiple Loci implicated in sex steroid hormone regulation. PLoS Genet. 2012;8(7):e1002805. DOI: 10.1371/journal.pgen.1002805.Dimou N.L., Papadimitriou N., Gill D., Christakoudi S., Murphy N., Gunter M.J et al. Sex hormone binding globulin and risk of breast cancer: a Mendelian randomization study. Int. J. Epidemiol. 2019;48(3):807–816. DOI: 10.1093/ije/dyz107.Dimou N.L., Papadimitriou N., Gill D., Christakoudi S., Murphy N., Gunter M.J et al. Sex hormone binding globulin and risk of breast cancer: a Mendelian randomization study. Int. J. Epidemiol. 2019;48(3):807–816. DOI: 10.1093/ije/dyz107.Pavlova N., Demin S., Churnosov M., Reshetnikov E., Aristova I., Churnosova M. et al. Matrix metalloproteinase gene polymorphisms are associated with breast cancer in the Caucasian Women of Russia. Int. J. Mol. Sci. 2022;23(20):12638. DOI: 10.3390/ijms232012638.Pavlova N., Demin S., Churnosov M., Reshetnikov E., Aristova I., Churnosova M. et al. Matrix metalloproteinase gene polymorphisms are associated with breast cancer in the Caucasian Women of Russia. Int. J. Mol. Sci. 2022;23(20):12638. DOI: 10.3390/ijms232012638.Головченко И.О. Генетические детерминанты уровня половых гормонов у больных эндометриозом. Научные результаты биомедицинских исследований. 2023;9(1):5–21. DOI: 10.18413/2658-6533-2023-9-1-0-1.Golovchenko I.O. Genetic determinants of sex hormone levels in endometriosis patients. Research Results in Biomedicine. 2023;9(1):5–21. (In Russ.). DOI: 10.18413/2658-6533-2023-9-1-0-1.Hammond G.L. Plasma steroid-binding proteins: primary gatekeepers of steroid hormone action. J. Endocrinol. 2016;230(1):R13–R25. DOI: 10.1530/JOE-16-0070.Hammond G.L. Plasma steroid-binding proteins: primary gatekeepers of steroid hormone action. J. Endocrinol. 2016;230(1):R13–R25. DOI: 10.1530/JOE-16-0070.Tang S.N., Zuber V., Tsilidis K.K. Identifying and ranking causal biochemical biomarkers for breast cancer: a Mendelian randomisation study. BMC Med. 2022;20(1):457. DOI: 10.1186/s12916-022-02660-2.Tang S.N., Zuber V., Tsilidis K.K. Identifying and ranking causal biochemical biomarkers for breast cancer: a Mendelian randomisation study. BMC Med. 2022;20(1):457. DOI: 10.1186/s12916-022-02660-2.Secreto G., Girombelli A., Krogh V. Androgen excess in breast cancer development: implications for prevention and treatment. Endocr. Relat. Cancer. 2019;26(2):R81–R94. DOI: 10.1530/ERC-18-0429.Secreto G., Girombelli A., Krogh V. Androgen excess in breast cancer development: implications for prevention and treatment. Endocr. Relat. Cancer. 2019;26(2):R81–R94. DOI: 10.1530/ERC-18-0429.Chen M., Yang Y., Xu K., Li L., Huang J., Qiu F. Androgen receptor in breast cancer: from bench to bedside. Front. Endocrinol. (Lausanne). 2020;11:573. DOI: 10.3389/fendo.2020.00573.Chen M., Yang Y., Xu K., Li L., Huang J., Qiu F. Androgen receptor in breast cancer: from bench to bedside. Front. Endocrinol. (Lausanne). 2020;11:573. DOI: 10.3389/fendo.2020.00573.Caldon C.E. Estrogen signaling and the DNA damage response in hormone dependent breast cancers. Front. Oncol. 2014;4:106. DOI: 10.3389/fonc.2014.00106.Caldon C.E. Estrogen signaling and the DNA damage response in hormone dependent breast cancers. Front. Oncol. 2014;4:106. DOI: 10.3389/fonc.2014.00106.Bhardwaj P., Au C.C., Benito-Martin A., Ladumor H., Oshchepkova S., Moges R. et al. Estrogens and breast cancer: Mechanisms involved in obesity-related development, growth and progression. J. Steroid Biochem. Mol. Biol. 2019;189:161–170. DOI: 10.1016/j.jsbmb.2019.03.002.Bhardwaj P., Au C.C., Benito-Martin A., Ladumor H., Oshchepkova S., Moges R. et al. Estrogens and breast cancer: Mechanisms involved in obesity-related development, growth and progression. J. Steroid Biochem. Mol. Biol. 2019;189:161–170. DOI: 10.1016/j.jsbmb.2019.03.002.Cavalieri E., Chakravarti D., Guttenplan J., Hart E., Ingle J., Jankowiak R. et al. Catechol estrogen quinones as initiators of breast and other human cancers: implications for biomarkers of susceptibility and cancer prevention. Biochim Biophys Acta. 2006;1766(1):63–78. DOI: 10.1016/j.bbcan.2006.03.001.Cavalieri E., Chakravarti D., Guttenplan J., Hart E., Ingle J., Jankowiak R. et al. Catechol estrogen quinones as initiators of breast and other human cancers: implications for biomarkers of susceptibility and cancer prevention. Biochim Biophys Acta. 2006;1766(1):63–78. DOI: 10.1016/j.bbcan.2006.03.001.Yager J.D., Davidson N.E. Estrogen carcinogenesis in breast cancer. N. Engl. J. Med. 2006;354(3):270–282. DOI: 10.1056/NEJMra050776.Yager J.D., Davidson N.E. Estrogen carcinogenesis in breast cancer. N. Engl. J. Med. 2006;354(3):270–282. DOI: 10.1056/NEJMra050776.

The authors declare that there are no conflicts of interest present.