cardiotomskСибирский журнал клинической и экспериментальной медициныSiberian Journal of Clinical and Experimental Medicine2713-29272713-265XTSU publishing10.29001/2073-8552-2024-39-3-150-155cardiotomsk-2436Research ArticleЭКСПЕРИМЕНТАЛЬНЫЕ ИССЛЕДОВАНИЯEXPERIMENTAL STUDIESИзучение противогрибковой активности новых производных пирроло[3,4-с]пиразол-3-онов и пиразол-3-карбоксамидов в модели биопленки грибов Candida spp.Antifungal activity’s study of the of new derivatives of pyrrolo[3,4-c]pyrazol-3-ones and pyrazol-3- carboxamides in the biofilm model of Candida spp.https://orcid.org/0000-0003-4475-4421НовиковаВ. В.NovikovaV. V.

Новикова Валентина Васильевна, д-р фарм. наук, доцент, заведующий кафедрой микробиологии

614990, Пермь, ул. Полевая, 2

Valentina V. Novikova, Dr. Sci. (Pharm.), Associate Professor, Head of the Department of Microbiology

2, Polevaya str., Perm, 614990

vvnperm@yandex.ruhttps://orcid.org/0000-0002-3394-9031БобровскаяО. В.BobrovskayaO. V.

Бобровская Ольга Васильевна, д-р фарм. наук, профессор, кафедра фармацевтической химии

614990, Пермь, ул. Полевая, 2

Olga V. Bobrovskaya, Dr. Sci. (Pharm.), Professor, Department of Pharmaceutical Chemistry

2, Polevaya str., Perm, 614990

bobban@mail.ruhttps://orcid.org/0000-0002-8512-0399ГейнВ. Л.GeinV. L.

Гейн Владимир Леонидович, д-р хим. наук, профессор, заведующий кафедрой общей и органической химии

614990, Пермь, ул. Полевая, 2

Vladimir L. Gein, Dr. Sci. (Chem.), Head of the Department of General and Organic Chemistry

2, Polevaya str., Perm, 614990

geinvl48@mail.ruПермская государственная фармацевтическая академия Министерства здравоохранения Российской Федерации (ПГФА Минздрава России)РоссияPerm State Pharmaceutical Academy of the Ministry of Health of the Russian FederationRussian Federation202402102024393150155Copyright © Новикова В.В., Бобровская О.В., Гейн В.Л., 20242024Новикова В.В., Бобровская О.В., Гейн В.Л.Novikova V.V., Bobrovskaya O.V., Gein V.L.Данная работа распространяется под лицензией Creative Commons Attribution 4.0.This work is licensed under a Creative Commons Attribution 4.0 License.https://www.sibjcem.ru/jour/article/view/2436

Поиск новых антифунгальных препаратов сохраняет актуальность в связи с широким распространением грибковых инфекций. Для моделирования антифунгального эффекта новых перспективных соединений, проявивших высокую противогрибковую активность (ПГА) в планктонной культуре в условиях, приближенных к реальной клинической практике, необходимо дополнительно изучить их влияние на биопленку микромицетов.

Цель

Цель: оценить ПГА новых перспективных представителей серебряных солей пиразолов и их конденсированных систем в условиях биопленкообразования.

Материал и методы

Материал и методы. Для изучения ПГА серебряных солей I и II использовали микрометод двукратных серийных разведений. Исследовали активность в отношении типового и 14 клинических высоковирулентных изолятов C. albicans. Изучение антимикотической активности веществ в условиях биопленки осуществляли с использованием резазурина для количественной оценки степени биопленкообразования. Рассчитывали минимальные ингибирующие концентрации для биопленок (sMIC50 – концентрации противогрибкового вещества, при которых наблюдается уменьшение флуоресценции на 50% по сравнению с положительным контролем).

Результаты и обсуждение

Результаты и обсуждение. Показано, что антифунгальное действие изучаемых соединений в пленочной культуре клинических штаммов Candida spp. существенно ниже, чем в планктонной культуре. Выявлена высокая антифунгальная активность серебряной соли пиразол-3-карбоксамида в планктонной и пленочной культуре резистентных штаммов Candida albicans, превышающая эффект препарата сравнения флуконазола в 2,8–11,2 раза.

Заключение

Заключение. Выявлено перспективное производное пиразол-3-карбоксамида, эффективно подавляющее рост биопленок Candida albicans, которое можно рекомендовать для дальнейшего изучения.

The search for new antifungal drugs is current interest due to the wide spread of fungal infections. To simulate the antifungal effect of new promising compounds with high antifungal activity in planktonic culture in clinical practice, it is necessary to study their effect on the biofilm of micromycetes.

Aim

Aim: To study the antifungal activity of new promising representatives of silver salts of pyrazoles and their condensed systems under conditions of biofilm formation.

Material and Methods

Material and Methods. To study the antifungal activity of silver salts I and II, the micromethod of two-fold serial dilutions was used. Activity against a typical and 14 clinical highly virulent isolates of C. albicans was studied. The study of the antimycotic activity of substances under biofilm conditions was carried out using resazurin to quantify the degree of biofilm formation. The minimum inhibitory concentrations for biofilms were calculated (sMIC50 - the concentration of the antifungal substance at which a 50% decrease in fluorescence is observed compared to the positive control).

Results and Discussion

Results and Discussion. It was shown that the antifungal effect of the studied compounds in biofilm culture of clinical strains of Candida spp. is significantly lower than in planktonic culture. High antifungal activity of the silver salt of pyrazole-3- carboxamide in planktonic and biofilm cultures of resistant strains of Candida albicans, exceeding the effect of the reference drug fluconazole by 2.8–11.2 times, was revealed.

Conclusion

Conclusion. A promising pyrazole-3-carboxamide derivative has been identified that effectively inhibits the growth of Candida albicans biofilms, which can be recommended for further study.

противогрибковая активностьбиопленкаCandida albicansпирроло[34-c]пиразол-3-оныпиразол-3-карбоксамидысеребряные солиantifungal activitybiofilmCandida albicanspyrrolo[34-c]pyrazol-3-onespyrazole-3- carboxamidessilver saltsРабота выполнена в рамках государственного задания ФГБОУ ВО ПГФА, тема № 720000Ф.99.1.БН62АБ05000, 2024 г.The results of the work were obtained with the financial support of the state task FGBOU VO PSFA (subject No. 720000F.99.1.BN62AB05000)ReferencesKlimko N., Kozlova Y., Khostelidi S., Shadrivova O., Borzova Y., Burygina E. et al. The burden of serious fungal diseases in Russia. Mycoses. 2015;58:58–62. DOI: 10.1111/myc.12388.Klimko N., Kozlova Y., Khostelidi S., Shadrivova O., Borzova Y., Burygina E. et al. The burden of serious fungal diseases in Russia. Mycoses. 2015;58:58–62. DOI: 10.1111/myc.12388.Denning D.W., Kneale M., Sobel J.D., Rautemaa-Richardson R. Global burden of recurrent vulvovaginal candidiasis: a systematic review. The Lancet infectious diseases. 2018;18(11):339–347. DOI:10.1016/S1473-3099(18)30103-8.Denning D.W., Kneale M., Sobel J.D., Rautemaa-Richardson R. Global burden of recurrent vulvovaginal candidiasis: a systematic review. The Lancet infectious diseases. 2018;18(11):339–347. DOI:10.1016/S1473-3099(18)30103-8.Кубанов А.А., Богданова Е.В. Итоги деятельности медицинских организаций, оказывающих медицинскую помощь по профилю дерматовенерология, в 2020 году: работа в условиях пандемии. Вестник дерматологии и венерологии. 2021;97 (4):8–32.Kubanov A.A., Bogdanova E.V. Dermatovenereology of Russian Federation in 2020: Working Under a Pandemic. Vestnik dermatologii i venerologii. 2021;97(4):8–32. (In Russ.). DOI: 10.25208/vdv1261.Fisher M.C., Alastruey-Izquierdo А., Berman J., Bicanic T., Bignell E.M., Bowyer P. et al. Tackling the emerging threat of antifungal resistance to human health. Nat. Rev. Microbiol. 2022;20(9):557–571. DOI: 10.1038/s41579-022-00720-1.Fisher M.C., Alastruey-Izquierdo А., Berman J., Bicanic T., Bignell E.M., Bowyer P. et al. Tackling the emerging threat of antifungal resistance to human health. Nat. Rev. Microbiol. 2022;20(9):557–571. DOI: 10.1038/s41579-022-00720-1.Fisher M.C., Gurr S.J., Cuomo C.A., Blehert D.S., Jin H., Stukenbrock E.H. et al. Threats posed by the fungal kingdom to humans, wildlife, and agriculture. ASM Journals. mBio. 2020;11(3):e00449-20. DOI: 10.1128/mBio.00449-20.Fisher M.C., Gurr S.J., Cuomo C.A., Blehert D.S., Jin H., Stukenbrock E.H. et al. Threats posed by the fungal kingdom to humans, wildlife, and agriculture. ASM Journals. mBio. 2020;11(3):e00449-20. DOI: 10.1128/mBio.00449-20.Беженар М.Б., Плахова К.И. Механизмы развития резистентности к противогрибковым препаратам грибов рода Candida при рецидивирующем течении урогенитального кандидоза. Молекулярная генетика, микробиология и вирусология. 2020;38(1):15–23. DOI: 10.17116/molgen2020380115.Bezhenar M.B., Plakhova K.I. Mechanisms of development of resistance to antifungal drugs of fungi of the genus Candida during recurrent course of urogenital candidiasis. Molecular Genetics, Microbiology and Virology. 2020;38(1):15–23. (In Russ.) DOI: 10.17116/molgen2020380115.Gupta A.K., Venkataraman M. Antifungal resistance in superficial mycoses. J. Dermatolog. Treat. 2022;33(4):1888–1895. DOI: 10.1080/09546634.2021.1942421.Gupta A.K., Venkataraman M. Antifungal resistance in superficial mycoses. J. Dermatolog. Treat. 2022;33(4):1888–1895. DOI: 10.1080/09546634.2021.1942421.Khurana A., Sardana K., Chowdhary A. Antifungal resistance in dermatophytes: recent trends and therapeutic implications. Fungal Genet. Biol. 2019;132:103255. DOI: 10.1016/j.fgb.2019.103255.Khurana A., Sardana K., Chowdhary A. Antifungal resistance in dermatophytes: recent trends and therapeutic implications. Fungal Genet. Biol. 2019;132:103255. DOI: 10.1016/j.fgb.2019.103255.Chakrabarti A., Singh S. Multidrug-resistant Candida auris: an epidemiological review. Expert Rev. Anti Infect. Ther. 2020;18(6):551–562. DOI: 10.1080/14787210.2020.1750368.Chakrabarti A., Singh S. Multidrug-resistant Candida auris: an epidemiological review. Expert Rev. Anti Infect. Ther. 2020;18(6):551–562. DOI: 10.1080/14787210.2020.1750368.Du H., Bing J., Hu T., Ennis C. L., Nobile C.J., Huang G. Candida auris: Epidemiology, biology, antifungal resistance, and virulence. PLoS Pathog. 2020;16(10):e1008921. DOI: 10.1371/journal.ppat.1008921.Du H., Bing J., Hu T., Ennis C. L., Nobile C.J., Huang G. Candida auris: Epidemiology, biology, antifungal resistance, and virulence. PLoS Pathog. 2020;16(10):e1008921. DOI: 10.1371/journal.ppat.1008921.Sanyaolu A., Okorie C., Marinkovic A., Abbasi A.F., Prakash S., Mangat J. Candida auris: an overview of the emerging drug-resistant fungal infection. Infect. Chemother. 2022;54(2):236. DOI: 10.3947/ic.2022.0008.Sanyaolu A., Okorie C., Marinkovic A., Abbasi A.F., Prakash S., Mangat J. Candida auris: an overview of the emerging drug-resistant fungal infection. Infect. Chemother. 2022;54(2):236. DOI: 10.3947/ic.2022.0008.Новикова В.В., Бобровская О.В., Гейн В.Л. Противогрибковая активность серебряных солей пирроло [3, 4-c] пиразол-3-онов и пиразол-3-карбоксамидов, содержащих сульфамидную группу. Химико-фармацевтический журнал. 2023;57(8):41–45. DOI: 10.30906/0023-1134-2023-57-8-41-45.Novikova V.V., Bobrovskaya O.V., Gein V.L. Antifungal activity of silver salts of pyrrolo[3, 4-c]pyrazol-3-ones and pyrazol-3-carboxamides containing a sulfamide group. Pharmaceutical Chemistry Journal. 2023;57(8):41–45. (In Russ.). DOI: 10.30906/0023-1134-2023-57-8-41-45.Новикова В.В., Иванов Д.В., Игидов Н.М. Изучение противогрибковой активности нового бромпроизводного 4, 5-дигидрофуран-3-карбоновой кислоты на модели биопленки. Экспериментальная и клиническая фармакология. 2023;86(2):14–17. DOI: 10.30906/0869-2092-2023-86-2-14-17.Novikova V.V., Ivanov D.V., Igidov N.M. Study of the antifungal activity of a new bromo derivative of 4, 5-dihydrofuran-3-carboxylic acid in a biofilm model. Eksperimental’naya i klinicheskaya farmakologiya. 2023;86(2):14– 17. (In Russ.). DOI: 10.30906/0869-2092-2023-86-2-14-17.Hoenigl M., Sprute R., Egger M., Arastehfar A., Cornely O.A., Krause R. et al. The antifungal pipeline: fosmanogepix, ibrexafungerp, olorofim, opelconazole, and rezafungin. Drugs. 2021;81:1703–1729. DOI: 10.1007/s40265-021-01611-0.Hoenigl M., Sprute R., Egger M., Arastehfar A., Cornely O.A., Krause R. et al. The antifungal pipeline: fosmanogepix, ibrexafungerp, olorofim, opelconazole, and rezafungin. Drugs. 2021;81:1703–1729. DOI: 10.1007/s40265-021-01611-0.Azeredo J., Azevedo N.F., Briandet R., Cerca N., Coenye T., Costa A.R. et al. Critical review on biofilm methods. Crit. Rev. Microbiol. 2017;43(3):313–351. DOI: 10.1080/1040841X.2016.1208146.Azeredo J., Azevedo N.F., Briandet R., Cerca N., Coenye T., Costa A.R. et al. Critical review on biofilm methods. Crit. Rev. Microbiol. 2017;43(3):313–351. DOI: 10.1080/1040841X.2016.1208146.Van Den Driessche F., Rigole P., Brackman G., Coenye T. Optimization of resazurin-based viability staining for quantification of microbial biofilms. J. Microbiol. Meth. 2014;8(3):31–34. DOI:10.1016/j.mimet.2013.12.011.Van Den Driessche F., Rigole P., Brackman G., Coenye T. Optimization of resazurin-based viability staining for quantification of microbial biofilms. J. Microbiol. Meth. 2014;8(3):31–34. DOI:10.1016/j.mimet.2013.12.011.Руководство по проведению доклинических исследований лекарственных (под ред. Миронова А.Н.) Часть первая. М.: Гриф и К; 2012:944.Guidelines for conducting preclinical studies of medicinal products (ed. by Mironov A.N.) Part one. Moscow: Grif and K; 2012:944. (In Russ.).Гордина Е.М., Божкова С.А. Бактериальные биопленки в ортопедии: проблема и возможные перспективы профилактики. РМЖ. 2021;29(8):29–32.Gordina E. M., Bozhkova S. A. Bacterial biofilms in orthopedics: problem and possible prospects for prevention. RMJ. 2021;29(8):29–32. (In Russ.).Чеботарь И.В., Маянский А.Н., Маянский Н.А. Матрикс микробных биопленок. Клиническая микробиология и антимикробная химиотерапия. 2016;18(1): 9–19.Chebotar I.V., Mayansky A.N., Mayansky N.A. Matrix of microbial biofilms. Klinicheskaya mikrobiologiya i antimikrobnaya himioterapiya. 2016;18(1):9–19. (In Russ.).Sun J., Zhou Y. Synthesis and antifungal activity of the derivatives of novel pyrazole carboxamide and isoxazolol pyrazole carboxylate. Molecules. 2015;20(3):4383–4394. DOI: 10.3390/molecules20034383.Sun J., Zhou Y. Synthesis and antifungal activity of the derivatives of novel pyrazole carboxamide and isoxazolol pyrazole carboxylate. Molecules. 2015;20(3):4383–4394. DOI: 10.3390/molecules20034383.

The authors declare that there are no conflicts of interest present.