cardiotomskСибирский журнал клинической и экспериментальной медициныSiberian Journal of Clinical and Experimental Medicine2713-29272713-265XTSU publishing10.29001/2073-8552-2025-40-1-226-234cardiotomsk-2653Research ArticleЦИФРОВЫЕ ТЕХНОЛОГИИ В МЕДИЦИНЕ И ЗДРАВООХРАНЕНИИDIGITAL TECHNOLOGIES IN MEDICINE AND HEALTHCAREАлгоритм оценки патогенности мутаций при опухолях на основе ретроспективного исследования патогенных и нейтральных генетических вариантовAn algorithm for assessing the pathogenicity of genetic mutations in tumor based on a retrospective study of pathogenic and neutral genetic variantshttps://orcid.org/0000-0002-5849-1311БугД. С.BugD. S.

Буг Дмитрий Сергеевич, младший научный сотрудник, НИЦ биоинформатики, НОИ биомедицины

197022, Санкт-Петербург, ул. Льва Толстого, 6-8

Dmitrii S. Bug, Junior Research Scientist, Bioinformatics Research Center of Scientific Educational Institute of Biomedicine

6-8, L’va Tolstogo str., Saint Petersburg, 197022

bug.dmitrii@yandex.ruhttps://orcid.org/0000-0002-1489-5058НаркевичА. Н.NarkevichA. N.

Наркевич Артём Николаевич, д-р мед. наук, доцент, декан медико-психолого-фармацевтического факультета

660022, Красноярск, ул. Партизана Железняка, 1

Artem N. Narkevich, Dr. Sci. (Med.), Associate Professor, Dean, Prof.

1, Partizana Zheleznyaka str., Krasnoyarsk, 660022

narkevichart@gmail.comhttps://orcid.org/0000-0002-4282-8717ТишковА. В.TishkovA. V.

Тишков Артём Валерьевич, канд. физ.-мат. наук, доцент, заведующий кафедрой физики, математики и информатики

197022, Санкт-Петербург, ул. Льва Толстого, 6-8

Artem V. Tishkov, Cand. Sci. (Phys.-Math.), Head of the Physics, Mathematics, and Informatics Department

6-8, L’va Tolstogo str., Saint Petersburg, 197022

artem.tishkov@gmail.comhttps://orcid.org/0000-0001-6397-824XПетуховаН. В.PetukhovaN. V.

Петухова Наталья Витальевна, канд. биол. наук, руководитель НИЦ биоинформатики НОИ биомедицины

197022, Санкт-Петербург, ул. Льва Толстого, 6-8

Natalia V. Petukhova, Cand. Sci. (Biol.), Head of the Bioinformatics Research Center of Scientific Educational Institute of Biomedicine

6-8, L’va Tolstogo str., Saint Petersburg, 197022

nvp.bioinfo@gmail.comПервый Санкт-Петербургский государственный медицинский университет имени академика И.П. Павлова (ПСПбГМУ им. И.П. Павлова)РоссияPavlov First Saint Petersburg State Medical University (Pavlov University)Russian FederationКрасноярский государственный медицинский университет имени профессора В.Ф. Войно-Ясенецкого (КрасГМУ им. проф. В.Ф. Войно-Ясенецкого)РоссияV.F. Voino-Yasenetsky Krasnoyarsk State Medical UniversityRussian Federation202514042025401226234Copyright © Буг Д.С., Наркевич А.Н., Тишков А.В., Петухова Н.В., 20252025Буг Д.С., Наркевич А.Н., Тишков А.В., Петухова Н.В.Bug D.S., Narkevich A.N., Tishkov A.V., Petukhova N.V.Данная работа распространяется под лицензией Creative Commons Attribution 4.0.This work is licensed under a Creative Commons Attribution 4.0 License.https://www.sibjcem.ru/jour/article/view/2653

Во всем мире на долю злокачественных новообразований приходится примерно 16,8% всех смертей и 22,8% смертей, связанных с неинфекционными заболеваниями. Диагностические, прогностические и терапевтические аспекты ведения онкологических больных в значительной степени зависят от наличия драйверных генетических мутаций. Однако оценка клинической значимости этих вариантов может быть сложной задачей, и значение многих из них не удается определить.

Цель исследования

Цель исследования: разработка нового алгоритма для классификации миссенс-вариантов.

Материал и методы

Материал и методы. Данные из сборников NCBI Assembly, Uniprot, GnomAD и OncoKB были загружены и обработаны с использованием Python 3 для оценки онкогенности миссенс-вариантов и их распространенности в человеческой популяции и среди последовательностей-ортологов. Всего было отобрано 314 известных доброкачественных полиморфизмов и 332 патогенные мутации генов BRCA1, BRCA2, DICER1, PIK3CA и TP53 базы данных ClinVar, которые составили обучающий и тестовый наборы данных.

Результаты

Результаты. Был создан алгоритм, предусматривающий три критерия, основанных на онкогенности, распространенности варианта в популяции и присутствия его в гене-ортологе. Отнесение варианта к нейтральным производилось при: а) несоответствии критерию онкогенности; б) соответствии хотя бы одному из двух оставшихся критериев. Все остальные варианты относились к патогенным. Разработанный алгоритм продемонстрировал высокую чувствительность (94,95% (88,61%, 98,34%)) и специфичность (96,52% (91,33%, 99,04%)) классификации доброкачественных и патогенных вариантов из проверочного датасета. Для работы алгоритма необходимо, чтобы позиция варианта была представлена в популяционных базах данных, а также соответствовала правильно выровненному участку множественного выравнивания ортологов вместе с двумя примыкающими позициями.

Заключение

Заключение. Разработанный алгоритм потенциально может быть применен для оценки вариантов в других онкогенах и антионкогенах, что может повысить точность классификации генетических вариантов и улучшить молекулярную диагностику.

Introduction

Introduction. Cancer is accounting for 16.8% of all deaths and 22.8% of noncommunicable disease-related deaths, approximately. The diagnostic, prognostic, and therapeutic aspects of patient management majorly depend on mutations that drive the oncogenic process. However, evaluating the clinical significance of the variant is a major challenge, as many of them become variants of unknown significance (VUS).

Aim

Aim: of the current study is to create a new algorithm for classification of missense variants.

Material and Methods

Material and Methods. Data from the NCBI Assembly, Uniprot, GnomAD, and OncoKB databases was processed with Python 3 to assess oncogenicity, population frequency of missense variants, as well as their occurrence in orthologous sequences. We selected 314 known benign polymorphisms and 332 reported pathogenic mutations of BRCA1, BRCA2, DICER1, PIK3CA, and TP53 genes from the ClinVar database for training and testing datasets.

Results

Results. We have developed the algorithm that provides three criteria based on oncogenicity and population frequency of a variant, as well as its occurrence in orthologous sequences for assessing its potential pathogenicity. A variant was classified as neutral if the following was true: a) a variant doesn’t meet the criterion for oncogenicity; b) a variant meets at least one of the remaining criteria. All other variants were deemed to be pathogenic. The new algorithm demonstrates high sensitivity (94.95% (88.61%, 98.34%)) and specificity (96.52% (91.33%, 99.04%)) in classifying benign and pathogenic variants. The algorithm requires a position of a variant to be represented in population databases and to correspond to an appropriately aligned region in a multiple sequence alignment of orthologs, along with two adjacent positions.

Conclusion

Conclusion. The algorithm might be used to evaluate the variants of other oncogenic genes, possibly making the classification of genetic variants more precise, intensifying molecular diagnostics.

молекулярная патологиямутацияклиническое значениеалгоритмыmolecular pathologymutationclinical relevancealgorithmsReferencesBray F., Laversanne M., Sung H., Ferlay J., Siegel R.L., Soerjomataram I. Global cancer statistics 2022: GLOBOCAN estimates of incidence and mortality worldwide for 36 cancers in 185 countries. CA A. Cancer J. Clinicians. 2024;74(3):229–263. https://doi.org/10.3322/caac.21834Bray F., Laversanne M., Sung H., Ferlay J., Siegel R.L., Soerjomataram I. Global cancer statistics 2022: GLOBOCAN estimates of incidence and mortality worldwide for 36 cancers in 185 countries. CA A. Cancer J. Clinicians. 2024;74(3):229–263. https://doi.org/10.3322/caac.21834Ostroverkhova D., Przytycka T.M., Panchenko A.R. Cancer driver mutations: predictions and reality. Trends Mol. Med. 2023;29(7):554–566. https://doi.org/10.1016/j.molmed.2023.03.007Ostroverkhova D., Przytycka T.M., Panchenko A.R. Cancer driver mutations: predictions and reality. Trends Mol. Med. 2023;29(7):554–566. https://doi.org/10.1016/j.molmed.2023.03.007Cook C.E., Bergman M.T., Finn R.D., Cochrane G., Birney E., Apweiler R. The European Bioinformatics Institute in 2016: Data growth and integration. Nucleic. Acids Res. 2016;44(D1):D20–D26. https://doi.org/10.1093/nar/gkv1352Cook C.E., Bergman M.T., Finn R.D., Cochrane G., Birney E., Apweiler R. The European Bioinformatics Institute in 2016: Data growth and integration. Nucleic. Acids Res. 2016;44(D1):D20–D26. https://doi.org/10.1093/nar/gkv1352Olivier M., Hollstein M., Hainaut P. TP53 mutations in human cancers: origins, consequences, and clinical use. Cold Spring Harb. Perspect. Biol. 2010;2(1):a001008–a001008. https://doi.org/10.1101/cshperspect.a001008Olivier M., Hollstein M., Hainaut P. TP53 mutations in human cancers: origins, consequences, and clinical use. Cold Spring Harb. Perspect. Biol. 2010;2(1):a001008–a001008. https://doi.org/10.1101/cshperspect.a001008Daver N.G., Maiti A., Kadia T.M., Vyas P., Majeti R., Wei A.H. et al. TP53-mutated myelodysplastic syndrome and acute myeloid leukemia: biology, current therapy, and future directions. Cancer Discovery. 2022;12(11):2516–2529. https://doi.org/10.1038/gim.2015.30Daver N.G., Maiti A., Kadia T.M., Vyas P., Majeti R., Wei A.H. et al. TP53-mutated myelodysplastic syndrome and acute myeloid leukemia: biology, current therapy, and future directions. Cancer Discovery. 2022;12(11):2516–2529. https://doi.org/10.1038/gim.2015.30Richards S., Aziz N., Bale S., Bick D., Das S., Gastier-Foster J. et al. Standards and guidelines for the interpretation of sequence variants: a joint consensus recommendation of the american college of medical genetics and genomics and the association for molecular pathology. Genet. Med. 2015;17(5):405–424. DOI: 10.1038/gim.2015.30.Richards S., Aziz N., Bale S., Bick D., Das S., Gastier-Foster J. et al. Standards and guidelines for the interpretation of sequence variants: a joint consensus recommendation of the american college of medical genetics and genomics and the association for molecular pathology. Genet. Med. 2015;17(5):405–424. DOI: 10.1038/gim.2015.30.Li M.M., Datto M., Duncavage E.J., Kulkarni S., Lindeman N.I., Roy S. et al. Standards and guidelines for the interpretation and reporting of sequence variants in cancer. J. Mol. Diagn. 2017;19(1):4–23. https://doi.org/10.1016/j.jmoldx.2016.10.002Li M.M., Datto M., Duncavage E.J., Kulkarni S., Lindeman N.I., Roy S. et al. Standards and guidelines for the interpretation and reporting of sequence variants in cancer. J. Mol. Diagn. 2017;19(1):4–23. https://doi.org/10.1016/j.jmoldx.2016.10.002Horak P., Griffith M., Danos A.M., Pitel B.A., Madhavan S., Liu X. et al. Standards for the classification of pathogenicity of somatic variants in cancer (Oncogenicity): joint recommendations of clinical genome resource (ClinGen), cancer genomics consortium (CGC), and variant interpretation for cancer consortium(VICC). Genet. Med. 2022;24(5):986– 998. https://doi.org/10.1016/j.gim.2022.01.001Horak P., Griffith M., Danos A.M., Pitel B.A., Madhavan S., Liu X. et al. Standards for the classification of pathogenicity of somatic variants in cancer (Oncogenicity): joint recommendations of clinical genome resource (ClinGen), cancer genomics consortium (CGC), and variant interpretation for cancer consortium(VICC). Genet. Med. 2022;24(5):986– 998. https://doi.org/10.1016/j.gim.2022.01.001Flanagan S.E., Patch A.M., Ellard S. Using SIFT and PolyPhen to predict loss-of-function and gain-of-function mutations. Genet.Test. Mol. Biomarkers. 2010;14(4):533–537. https://doi.org/10.1089/gtmb.2010.0036Flanagan S.E., Patch A.M., Ellard S. Using SIFT and PolyPhen to predict loss-of-function and gain-of-function mutations. Genet.Test. Mol. Biomarkers. 2010;14(4):533–537. https://doi.org/10.1089/gtmb.2010.0036Jordan D.M., Ramensky V.E., Sunyaev S.R. Human allelic variation: perspective from protein function, structure, and evolution. Curr. Opin. Struct. Biol. 2010;20(3):342–350. https://doi.org/10.1016/j.sbi.2010.03.006Jordan D.M., Ramensky V.E., Sunyaev S.R. Human allelic variation: perspective from protein function, structure, and evolution. Curr. Opin. Struct. Biol. 2010;20(3):342–350. https://doi.org/10.1016/j.sbi.2010.03.006Masica D.L., Karchin R. Towards increasing the clinical relevance of in silico methods to predict pathogenic missense variants. Nussinov R, ed. PLoS Comput. Biol. 2016;12(5):e1004725. https://doi.org/10.1371/journal.pcbi.1004725Masica D.L., Karchin R. Towards increasing the clinical relevance of in silico methods to predict pathogenic missense variants. Nussinov R, ed. PLoS Comput. Biol. 2016;12(5):e1004725. https://doi.org/10.1371/journal.pcbi.1004725Chakravarty D., Gao J., Phillips S., Kundra R., Zhang H., Wang J. et al. OncoKB: a precision oncology knowledge base. JCO Precis. Oncol. 2017;(1):1–16. https://doi.org/10.1200/po.17.00011Chakravarty D., Gao J., Phillips S., Kundra R., Zhang H., Wang J. et al. OncoKB: a precision oncology knowledge base. JCO Precis. Oncol. 2017;(1):1–16. https://doi.org/10.1200/po.17.00011Karczewski K.J., Francioli L.C., Tiao G., Cummings B.B., Alföldi J., Wang Q. et al. The mutational constraint spectrum quantified from variation in 141,456 humans. Nature. 2020;581(7809):434–443. https://doi.org/10.1038/s41586-020-2308-7Karczewski K.J., Francioli L.C., Tiao G., Cummings B.B., Alföldi J., Wang Q. et al. The mutational constraint spectrum quantified from variation in 141,456 humans. Nature. 2020;581(7809):434–443. https://doi.org/10.1038/s41586-020-2308-7Tatusov R.L., Koonin E.V., Lipman D.J. A genomic perspective on protein families. Science. 1997;278(5338):631–637. https://doi.org/10.1126/science.278.5338.631Tatusov R.L., Koonin E.V., Lipman D.J. A genomic perspective on protein families. Science. 1997;278(5338):631–637. https://doi.org/10.1126/science.278.5338.631Gudmundsson S., Singer-Berk M., Watts N.A., Phu W., Goodrich J.K., Solomonson M. Variant interpretation using population databases: Lessons from GnomAD. Human Mutation. 2022;43(8):1012–1030. https://doi.org/10.1186/s13059-017-1353-5Gudmundsson S., Singer-Berk M., Watts N.A., Phu W., Goodrich J.K., Solomonson M. Variant interpretation using population databases: Lessons from GnomAD. Human Mutation. 2022;43(8):1012–1030. https://doi.org/10.1186/s13059-017-1353-5Ghosh R., Oak N., Plon S.E. Evaluation of in silico algorithms for use with ACMG/AMP clinical variant interpretation guidelines. Genome Biol. 2017;18(1):225. https://doi.org/10.1186/s13059-017-1353-5Ghosh R., Oak N., Plon S.E. Evaluation of in silico algorithms for use with ACMG/AMP clinical variant interpretation guidelines. Genome Biol. 2017;18(1):225. https://doi.org/10.1186/s13059-017-1353-5Gunning A.C., Fryer V., Fasham J., Crosby A.H., Ellard S., Baple E.L. Assessing performance of pathogenicity predictors using clinically relevant variant datasets. J. Med. Genet. 2021;58(8):547–555. https://doi.org/10.1136/jmedgenet-2020-107003Gunning A.C., Fryer V., Fasham J., Crosby A.H., Ellard S., Baple E.L. Assessing performance of pathogenicity predictors using clinically relevant variant datasets. J. Med. Genet. 2021;58(8):547–555. https://doi.org/10.1136/jmedgenet-2020-107003Adebali O., Reznik A.O., Ory D.S., Zhulin I.B. Establishing the precise evolutionary history of a gene improves prediction of disease-causing missense mutations. Genetics in Medicine. 2016;18(10):1029–1036. https://doi.org/10.1038/gim.2015.208Adebali O., Reznik A.O., Ory D.S., Zhulin I.B. Establishing the precise evolutionary history of a gene improves prediction of disease-causing missense mutations. Genetics in Medicine. 2016;18(10):1029–1036. https://doi.org/10.1038/gim.2015.208Han J.H., Batey S., Nickson A.A., Teichmann S.A., Clarke J. The folding and evolution of multidomain proteins. Nat Rev Mol Cell Biol. 2007;8(4):319–330. https://doi.org/10.1038/nrm2144Han J.H., Batey S., Nickson A.A., Teichmann S.A., Clarke J. The folding and evolution of multidomain proteins. Nat Rev Mol Cell Biol. 2007;8(4):319–330. https://doi.org/10.1038/nrm2144Rudin C. Stop explaining black box machine learning models for high stakes decisions and use interpretable models instead. Nat. Mach. Intell. 2019;1(5):206–215. https://doi.org/10.1038/s42256-019-0048-xRudin C. Stop explaining black box machine learning models for high stakes decisions and use interpretable models instead. Nat. Mach. Intell. 2019;1(5):206–215. https://doi.org/10.1038/s42256-019-0048-x

The authors declare that there are no conflicts of interest present.