cardiotomskСибирский журнал клинической и экспериментальной медициныSiberian Journal of Clinical and Experimental Medicine2713-29272713-265XTSU publishing10.29001/2073-8552-2025-2725cardiotomsk-2725Research ArticleЭКСПЕРИМЕНТАЛЬНЫЕ ИССЛЕДОВАНИЯEXPERIMENTAL STUDIESАнтибактериальная и антимикотическая активность производных бензофеназина: исследование in vitroAntibacterial and antimycotic activity of benzophenazine derivatives: an in vitro studyhttps://orcid.org/0009-0001-4760-7315НадточийВ. В.NadtochiyV. V.

Надточий Вадим Валерьевич - аспирант, УрФУ им. первого Президента России Б.Н. Ельцина.

620002, Екатеринбург, ул. Мира, 19

Vadim V. Nadtochiy - Graduate Student, UrFU.

19, Mira str., Yekaterinburg, 620002

nadtochiy-99@mail.ruhttps://orcid.org/0009-0008-0040-495XАлтобиА.М.К.AltobeeA.M.K.

Алтоби Акил Махди Кетаб - аспирант, УрФУ им. первого Президента России Б.Н. Ельцина.

620002, Екатеринбург, ул. Мира, 19

Aqeel M.K. Altobee - Graduate Student, UrFU.

19, Mira str., Yekaterinburg, 620002

aqeel.mahdi96@mail.ruhttps://orcid.org/0000-0001-9752-5054АминеваП. Г.AminevaP. G.

Аминева Полина Геннадьевна - заведующий лабораторией, врач-медицинский микробиолог, Кволити Мед; ассистент, кафедра медицинской микробиологии и клинической лабораторной диагностики, аспирант, УГМУ МЗ РФ.

620028, Екатеринбург, ул. Репина, 3; 620142, Екатеринбург, ул. Машинная, 1

Polina G. Amineva - Head of the Laboratory Medical Microbiologist, Quality Med; Assistant, Department of Medical Microbiology and Clinical Laboratory Diagnostics, USMU; postgraduate student, USMU.

3, Repina str., Yekaterinburg, 620028; 1, Mashinnaya st., Yekaterinburg, 620142

pga@qualitymed.ruhttps://orcid.org/0000-0002-2493-0056НиконовИ. Л.NikonovI. I.

Никонов Игорь Леонидович - канд. хим. наук, ведущий научный сотрудник, УрФУ им. первого Президента России Б.Н. Ельцина; научный сотрудник, Институт органического синтеза им. И.Я. Постовского УрО РАН.

620002, Екатеринбург, ул. Мира, 19; 620100, Екатеринбург, Сибирский тракт, 37; 620990, Екатеринбург, ул. Софьи Ковалевской, 22

Igor L. Nikonov - Cand. Sci. (Chem.), Leading Research Scientist, UrFU; Researcher, I.Ya. Postovsky Research Institute, UBRAS; Associate Professor, USFEU.

19, Mira str., Yekaterinburg, 620002; 37, Sibirskiy trakt, Yekaterinburg, 620100; 22, S. Kovalevskaya str., Yekaterinburg, 620990

igor.nikonov.ekb@gmail.comhttps://orcid.org/0000-0002-9692-2346ЗыряновГ. В.ZyrianovG. V.

Зырянов Григорий Васильевич - д-р хим. наук, профессор, кафедра органической и биомолекулярной химии, УрФУ им. первого Президента России Б.Н. Ельцина; главный научный сотрудник, ИОС им. И.Я. Постовского УрО РАН.

620002, Екатеринбург, ул. Мира, 19; 620990, Екатеринбург, ул. Софьи Ковалевской, 22

Grigory V. Zyrianov - Dr. Sci. (Chem.), Professor, Department of Organic and Biomolecular Chemistry, UrFU; Chief Researcher, I.Ya. Postovsky Research Institute, UBRAS.

19, Mira str., Yekaterinburg, 620002; 22, S. Kovalevskaya str., Yekaterinburg, 620990

g.v.zyrianov@urfu.ruhttps://orcid.org/0000-0002-1705-4078РусиновВ. Л.RusinovV. L.

Русинов Владимир Леонидович - д-р хим. наук, профессор, чл.корр. РАН, заведующий кафедрой органической и биомолекулярной химии, УрФУ им. первого Президента России Б.Н. Ельцина; ведущий научный сотрудник, Институт органического синтеза им. И.Я. Постовского УрО РАН.

620002, Екатеринбург, ул. Мира, 19; 620990, Екатеринбург, ул. Софьи Ковалевской, 22

Vladimir L. Rusinov - Dr. Sci. (Chem.), Professor, Corresponding Member of the Russian Academy of Sciences, Head of the Department, Department of Organic and Biomolecular Chemistry, UrFU; Leading Research Scientist, I.Y. Postovsky Research Institute, UBRAS.

19, Mira str., Yekaterinburg, 620002; 22, S. Kovalevskaya str., Yekaterinburg, 620990

v.l.rusinov@urfu.ruУральский федеральный университет имени первого Президента России Б.Н. Ельцина (УрФУ)РоссияUral Federal University named after the first President of Russia B.N. Yeltsin (UrFU)Russian FederationУральский государственный медицинский университет Министерства здравоохранения Российской Федерации (УГМУ Минздрава России); Общество с ограниченной ответственностью «Кволити Мед»РоссияUral State Medical University of the Ministry of Health of the Russian Federation (USMU); Quality MedRussian FederationУральский федеральный университет имени первого Президента России Б.Н. Ельцина (УрФУ); Уральский государственный лесотехнический университет (УГЛТУ); Институт органического синтеза имени И.Я. Постовского Уральского отделения Российской академии наук (Институт органического синтеза имени И.Я. Постовского УрО РАН)РоссияUral Federal University named after the first President of Russia B.N. Yeltsin (UrFU); Ural State Forestry Engineering University (USFEU); I.Ya. Postovsky Institute of Organic Synthesis, Ural Branch of the Russian Academy of Sciences (I.Ya. Postovsky Research Institute, UBRAS)Russian FederationУральский федеральный университет имени первого Президента России Б.Н. Ельцина (УрФУ); Институт органического синтеза имени И.Я. Постовского Уральского отделения Российской академии наук (Институт органического синтеза имени И.Я. Постовского УрО РАН)РоссияUral Federal University named after the first President of Russia B.N. Yeltsin (UrFU); I.Ya. Postovsky Institute of Organic Synthesis, Ural Branch of the Russian Academy of Sciences (I.Ya. Postovsky Research Institute, UBRAS)Russian Federation202512122025404150157Copyright © Надточий В.В., Алтоби А., Аминева П.Г., Никонов И.Л., Зырянов Г.В., Русинов В.Л., 20252025Надточий В.В., Алтоби А., Аминева П.Г., Никонов И.Л., Зырянов Г.В., Русинов В.Л.Nadtochiy V.V., Altobee A., Amineva P.G., Nikonov I.I., Zyrianov G.V., Rusinov V.L.Данная работа распространяется под лицензией Creative Commons Attribution 4.0.This work is licensed under a Creative Commons Attribution 4.0 License.https://www.sibjcem.ru/jour/article/view/2725Введение

Введение. На сегодняшний день одной из актуальных проблем здравоохранения является нарастающая антибиотикорезистентность патогенных микроорганизмов. В связи с этим повышается потребность в изыскании новых противомикробных средств для медицинского применения. Ранее нами предварительно был исследован антибактериальный потенциал данной группы соединений, на основании чего мы можем говорить о производных бензофеназина как о перспективных антимикробных агентах. В данной статье представлено исследование противомикробных свойств новых синтезированных соединений группы бензофеназинов.

Цель исследования

Цель исследования: оценить антибактериальный и противогрибковый потенциал производных бензофеназина в экспериментальных условиях in vitro.

Материал и методы

Материал и методы. Применена методика определения противомикробной активности таких производных бензофеназина, как незамещенный бензофеназин-5-ол (VN-13), о-метилированный бензофеназин-5-ол (VN-16-3), 4,5-дифторбензофеназин-5-ол (VN-11), а также о-метилированный 4,5-дифторбензофеназин-5-ол (VN-35-3) путем титрования в стерильном 96-луночном планшете с последующим высевом на плотные питательные среды. Противомикробную активность соединений регистрировали в отношении таких возбудителей инфекционных заболеваний, как Escherichia coli ATCC 25922, Staphylococcus aureus ATCC 29213, Streptococcus agalactiae, Pseudomonas aeruginosa, MRSA (methicillin-resistant Staphylococcus aureus), VRE (vancomycin-resistant Enterococcus), CRAB (carbapenem-resistant Acinetobacter baumannii), Burkholderia cenocepacia, Candida albicans. Антибактериальный и противогрибковый потенциал соединений оценивали по наличию или отсутствию роста колоний микроорганизмов в присутствии различных концентраций исследуемых бензофеназинов (от 2000 мкг/мл до 0,016 мкг/мл).

Результаты

Результаты. По результатам исследования было показано, что все исследуемые производные бензофеназина продемонстрировали антибактериальную активность в отношении Streptococcus agalactiae и Burkholderia cenocepacia. В отношении других испытуемых штаммов, включая полирезистентные, проявил активность только незамещенный бензофеназин-5-ол под кодом VN-13. Невосприимчивыми к исследуемым соединениям оказались Pseudomonas aeruginosa и Escherichia coli ATCC 25922.

Заключение

Заключение. Показано, что производные бензофеназина проявляют бактерицидную или бактериостатическую активность в отношении ряда бактерий, в том числе полирезистентных штаммов, а также грибов рода Candida. На основании полученных результатов можно предполагать актуальность дальнейших исследований в направлении изучения эффективности и безопасности бензофеназинов как перспективных противомикробных и противогрибковых средств.

Introduction

Introduction. Today, one of the urgent health problems is the increasing antibiotic resistance of pathogenic microorganisms. In this regard, there is an increasing need to find new antimicrobial agents for medical use. Benzophenazine derivatives may be an example of promising antimicrobial agents. This article presents a study of the antimicrobial properties of newly synthesized compounds of the benzophenazine group.

Aim

Aim: To evaluate the antibacterial and antifungal potential of benzophenazine derivatives under experimental conditions in vitro.

Material and Methods

Material and Methods. The antimicrobial activity of a panel of benzophenazine derivatives – unsubstituted benzophenazin-5-ol (VN-13), o-methylated benzophenazin-5-ol (VN-16-3), 4,5-difluorobenzophenazin-5-ol (VN-11), and o-methylated 4,5-difluorobenzophenazin5-ol (VN-35-3) – was assessed by titration in sterile 96-well plates, followed by plating on solid media. The antimicrobial activity of the compounds was evaluated against pathogens of infectious diseases such as Escherichia coli ATCC 25922, Staphylococcus aureus ATCC 29213, Streptococcus agalactiae, Pseudomonas aeruginosa, MRSA (methicillin-resistant Staphylococcus aureus), VRE (vancomycin-resistant Enterococcus), CRAB (carbapenem -resistant Acinetobacter baumannii), Burkholderia cenocepacia, Candida albicans. The antibacterial and antifungal potential of the compounds was assessed by the presence or absence of microbial colony growth at various concentrations of the benzophenazines (from 2000 μg/ml to 0.016 μg/ml).

Results

Results. The study results demonstrated that all tested benzophenazine derivatives exhibited antibacterial activity against Streptococcus agalactiae and Burkholderia cenocepacia. Against other tested strains, including multidrug-resistant ones, only unsubstituted benzophenazine-5-ol (VN-13) showed activity. Pseudomonas aeruginosa and Escherichia coli ATCC 25922 were resistant to all studied compounds.

Conclusion

Conclusion. Benzophenazine derivatives demonstrate bactericidal or bacteriostatic activity against a number of bacteria, including polyresistant strains, as well as fungi of the genus Candida. Based on the results obtained, it is possible to assume the relevance of further research in the direction of studying the efficacy and safety of benzophenazines as promising antimicrobial agents.

антибиотикорезистентностьантибактериальная активностьантимикотическая активностьмедицинская химиядоклинические исследованиябензофеназиныantibiotic resistanceantibacterial activityantimycotic activitymedical chemistrypreclinical studiesbenzophenazinesработа выполнена при финансовой поддержке Минобрнауки РФ в рамках государственного задания (гос. рег. тема № 124020200072-0)the work was carried out with the financial support of the Ministry of Education and Science of the Russian Federation within the framework of the state assignment (subject no. state reg. 124020200072-0)ReferencesNaghavi M., Vollset S.E., Ikuta K.S., Swetschinski L.R., Gray A.P., Wool E.E. et al. GBD 2021 Antimicrobial Resistance Collaborators. Global burden of bacterial antimicrobial resistance 1990–2021: a systematic analysis with forecasts to 2050. Lancet. 2024;404(10459):1199–1226. https://doi.org/10.1016/S0140-6736(24)01867-1Naghavi M., Vollset S.E., Ikuta K.S., Swetschinski L.R., Gray A.P., Wool E.E. et al. GBD 2021 Antimicrobial Resistance Collaborators. Global burden of bacterial antimicrobial resistance 1990–2021: a systematic analysis with forecasts to 2050. Lancet. 2024;404(10459):1199–1226. https://doi.org/10.1016/S0140-6736(24)01867-1WHO bacterial priority pathogens list, 2024: Bacterial pathogens of public health importance to guide research, development and strategies to prevent and control antimicrobial resistance. URL: https://www.who.int/publications/i/item/978924009346 (04.02.2025).WHO bacterial priority pathogens list, 2024: Bacterial pathogens of public health importance to guide research, development and strategies to prevent and control antimicrobial resistance. URL: https://www.who.int/publications/i/item/978924009346 (04.02.2025).Зарипова Г.Р., Бакиров Б.А., Кудлай Д.А., Закирова Г.Н., Терегулова Г.Р. Нозокомиальные возбудители у пациентов ОРИТ в многопрофильном стационаре: профиль и резистентность патогенов. Клин. фармакол. и терапия. 2025;1:33–39. https://doi.org/10.32756/0869-5490-2025-1-33-39Zaripova G.R., Bakirov B.A., Kudlay D.A., Zakirova G.N., Teregulova G.R. Nosocomial pathogens in ICU patients in a multidisciplinary hospital: profile and resistance of pathogens. Clin. pharmacol. and therapy. 2025;1:33–39. https://doi.org/10.32756/08695490-2025-1-33-39Xu J., Koval A., Katanaev V. L. Clofazimine: A journey of a drug. Biomed. Pharmacother. 2023;167:115539. https://doi.org/10.1016/j.biopha.2023.115539Xu J., Koval A., Katanaev V. L. Clofazimine: A journey of a drug. Biomed. Pharmacother. 2023;167:115539. https://doi.org/10.1016/j.biopha.2023.115539Thalhammer K.O., Newman D.K. A phenazine-inspired framework for identifying biological functions of microbial redox-active metabolites. Curr. Opin. Chem. Biol. 2023;75:102320. https://doi.org/10.1016/j.cbpa.2023.102320Thalhammer K.O., Newman D.K. A phenazine-inspired framework for identifying biological functions of microbial redox-active metabolites. Curr. Opin. Chem. Biol. 2023;75:102320. https://doi.org/10.1016/j.cbpa.2023.102320Olyaei A., Ghaleghovandi N., Moghadami F., Sadeghpour M., Abediha S. Design, synthesis, antimicrobial, antibiofilm evaluation and Z/E-isomerization of novel 6-((arylamino)methylene)benzo[a] phenazin5(6H)-ones induced by organic solvent. RSC Adv. 2023;13(42):29393– 29400. https://doi.org/10.1039/d3ra05788gOlyaei A., Ghaleghovandi N., Moghadami F., Sadeghpour M., Abediha S. Design, synthesis, antimicrobial, antibiofilm evaluation and Z/E-isomerization of novel 6-((arylamino)methylene)benzo[a] phenazin5(6H)-ones induced by organic solvent. RSC Adv. 2023;13(42):29393– 29400. https://doi.org/10.1039/d3ra05788gKrishnaiah M., Almeida N., Udumula V., Song Z., Chhonker Y.S., Abdelmoaty M.M. et al. Synthesis, biological evaluation, and metabolic stability of phenazine derivatives as antibacterial agents. Eur. J. Med. Chem. 2018;143:936–947. https://doi.org/10.1016/j.ejmech.2017.11.026Krishnaiah M., Almeida N., Udumula V., Song Z., Chhonker Y.S., Abdelmoaty M.M. et al. Synthesis, biological evaluation, and metabolic stability of phenazine derivatives as antibacterial agents. Eur. J. Med. Chem. 2018;143:936–947. https://doi.org/10.1016/j.ejmech.2017.11.026Garrison A.T., Abouelhassan Y., Norwood V.M., Kallifidas D., Bai F., Nguyen M.T. et al. Structure-activity relationships of a diverse class of halogenated phenazines that targets persistent, antibiotic-tolerant bacterial biofilms and Mycobacterium tuberculosis. J. Med. Chem. 2016;59:3808–3825. https://doi.org/10.1021/acs.jmedchem.5b02004Garrison A.T., Abouelhassan Y., Norwood V.M., Kallifidas D., Bai F., Nguyen M.T. et al. Structure-activity relationships of a diverse class of halogenated phenazines that targets persistent, antibiotic-tolerant bacterial biofilms and Mycobacterium tuberculosis. J. Med. Chem. 2016;59:3808–3825. https://doi.org/10.1021/acs.jmedchem.5b02004Garrison A.T., Abouelhassan Y., Kallifidas D., Bai F., Ukhanova M., Mai V. et al. Halogenated phenazines that potently eradicate biofilms, MRSA persister cells in non-biofilm cultures, and Mycobacterium tuberculosis. Angew. Chem. Int. Ed. Engl. 2015;54(49):14819–14823. https://doi.org/10.1002/anie.201508155Garrison A.T., Abouelhassan Y., Kallifidas D., Bai F., Ukhanova M., Mai V. et al. Halogenated phenazines that potently eradicate biofilms, MRSA persister cells in non-biofilm cultures, and Mycobacterium tuberculosis. Angew. Chem. Int. Ed. Engl. 2015;54(49):14819–14823. https://doi.org/10.1002/anie.201508155Qin C., Yu D., Zhou X., Zhang M., Wu Q., Li J. et al. Synthesis and antifungal evaluation of PCA amide analogues. J. Asian Nat. Prod. Res. 2019;21(6):587–596. https://doi.org/10.1080/10286020.2018.1461843Qin C., Yu D., Zhou X., Zhang M., Wu Q., Li J. et al. Synthesis and antifungal evaluation of PCA amide analogues. J. Asian Nat. Prod. Res. 2019;21(6):587–596. https://doi.org/10.1080/10286020.2018.1461843Le-Nhat-Thuy G., Thi T.A.D., Thi Q.G.N., Thi P.H., Nguyen T.A., Nguyen H.T. et al. Synthesis and biological evaluation of novel benzo[a] pyridazino[3,4-c]phenazine derivatives. Bioorg. Med. Chem. Lett. 2021;43:128054. https://doi.org/10.1016/j.bmcl.2021.128054Le-Nhat-Thuy G., Thi T.A.D., Thi Q.G.N., Thi P.H., Nguyen T.A., Nguyen H.T. et al. Synthesis and biological evaluation of novel benzo[a] pyridazino[3,4-c]phenazine derivatives. Bioorg. Med. Chem. Lett. 2021;43:128054. https://doi.org/10.1016/j.bmcl.2021.128054Nadtochiy V.V., Nikonov I.L., Zyryanov G.V. Modern approaches to the synthesis of phenazine derivatives (microreview). Chem. Heterocycl. Comp. 2024;60:233–235. https://doi.org/10.1007/s10593-024-03325-zNadtochiy V.V., Nikonov I.L., Zyryanov G.V. Modern approaches to the synthesis of phenazine derivatives (microreview). Chem. Heterocycl. Comp. 2024;60:233–235. https://doi.org/10.1007/s10593-024-03325-zShi Z., Zhang J., Wang Y., Hao S., Tian L., Ke C. et al. Antibacterial effect and mechanisms of action of forsythoside B, alone and in combination with antibiotics, against Acinetobacter baumannii and Pseudomonas aeruginosa. Phytomedicine. 2024;135:156038. https://doi.org/10.1016/j.phymed.2024.156038Shi Z., Zhang J., Wang Y., Hao S., Tian L., Ke C. et al. Antibacterial effect and mechanisms of action of forsythoside B, alone and in combination with antibiotics, against Acinetobacter baumannii and Pseudomonas aeruginosa. Phytomedicine. 2024;135:156038. https://doi.org/10.1016/j.phymed.2024.156038Yadav J., Kaushik C.P. Sulfonamide tethered 1,4-disubstituted 1,2,3-triazoles: Synthesis and antibacterial evaluation. Synthetic Communications. 2024;54,7:536–552. https://doi.org/10.1080/00397911.2024.2320842Yadav J., Kaushik C.P. Sulfonamide tethered 1,4-disubstituted 1,2,3-triazoles: Synthesis and antibacterial evaluation. Synthetic Communications. 2024;54,7:536–552. https://doi.org/10.1080/00397911.2024.2320842Esposito A., D’Alonzo D., Stabile M., Firpo V., Migliaccio A., Artiano R. et al. Synthesis of a di-O-acylated deoxynojirimycin (DNJ) derivative and evaluation of its antibacterial and antibiofilm activity against Staphylococcus aureus and Stenotrophomonas maltophilia. Carbohydr. Res. 2025;550:109379. https://doi.org/10.1016/j.carres.2025.109379Esposito A., D’Alonzo D., Stabile M., Firpo V., Migliaccio A., Artiano R. et al. Synthesis of a di-O-acylated deoxynojirimycin (DNJ) derivative and evaluation of its antibacterial and antibiofilm activity against Staphylococcus aureus and Stenotrophomonas maltophilia. Carbohydr. Res. 2025;550:109379. https://doi.org/10.1016/j.carres.2025.109379Yan J., Liu W., Cai J., Wang Y., Li D., Hua H. et al. Advances in phenazines over the past decade: review of their pharmacological activities, mechanisms of action, biosynthetic pathways and synthetic strategies. Mar. Drugs. 2021;19(11):610. https://doi.org/10.3390/md19110610Yan J., Liu W., Cai J., Wang Y., Li D., Hua H. et al. Advances in phenazines over the past decade: review of their pharmacological activities, mechanisms of action, biosynthetic pathways and synthetic strategies. Mar. Drugs. 2021;19(11):610. https://doi.org/10.3390/md19110610

The authors declare that there are no conflicts of interest present.