cardiotomskСибирский журнал клинической и экспериментальной медициныSiberian Journal of Clinical and Experimental Medicine2713-29272713-265XTSU publishing10.29001/2073-8552-2025-40-2-133-141cardiotomsk-2739Research ArticleЭКСПЕРИМЕНТАЛЬНЫЕ ИССЛЕДОВАНИЯEXPERIMENTAL STUDIESАнтипсихотическая активность производного бензимидазола РУ-31 на моделях психоза у крысAntipsychotic activity of benzimidazole derivative RU-31 in rat models of psychosishttps://orcid.org/0000-0002-0079-853XКалитинК. Ю.KalitinK. Yu.

Калитин Константин Юрьевич, канд. мед. наук, доцент кафедры фармакологии и биоинформатики, ФГБОУ ВО ВолгГМУ Минздрава России; старший научный сотрудник, лаборатория метаботропных лекарственных средств, НЦИЛС ФГБОУ ВО ВолгГМУ Минздрава России, Волгоград; старший научный сотрудник, лаборатория «Синаптическая биология» (Приоритет-2030) ФГАОУ ВО «Южный федеральный университет»

400131, Волгоград, пл. Павших Борцов, 1; 400087, Волгоград, ул. Новороссийская, 39; 344006, Ростов-на-Дону, ул. Большая Садовая, 105/42

 

 

 

 

Konstantin Yu. Kalitin, Cand. Sci. (Med.), Associate Professor, Department of Pharmacology and Bioinformatics, Volgograd State Medical University; Senior Research Scientist, Laboratory of Metabotropic Drugs, SCID, VolgSMU; Senior Research Scientist, Laboratory of Synaptic Biology (Priority 2030), SFU

1, Pavshikh Bortsov Squ., Volgograd, 400131; 39, Novorossiyskaya Str., Volgograd, 400087; 105/42, Bolshaya Sadovaya Str., Rostov-on-Don, 344006

konst8@ya.ruhttps://orcid.org/0000-0002-0429-905XМухаО. Ю.MukhaO. Yu.

Муха Ольга Юрьевна, ассистент кафедры фармакологии и биоинформатики, ФГБОУ ВО ВолгГМУ Минздрава России; младший научный сотрудник, лаборатория метаботропных лекарственных средств, НЦИЛС ФГБОУ ВО ВолгГМУ Минздрава России

400131, Волгоград, пл. Павших Борцов, 1; 400087, Волгоград, ул. Новороссийская, 39

Olga Yu. Mukha, Assistant, Department of Pharmacology and Bioinformatics, Volgograd State Medical University; Junior Research Scientist, Laboratory of Metabotropic Drugs, Scientific Center for Innovative Drugs; Research Scientist, Laboratory of Metabotropic Drugs, SCID, VolgSMU

1, Pavshikh Bortsov Squ., Volgograd, 400131; 39, Novorossiyskaya Str., Volgograd, 400087

 

olay.myha14@gmail.comВолгоградский государственный медицинский университет Министерства здравоохранения Российской Федерации; Научный центр инновационных лекарственных средств Волгоградского государственного медицинского университета Министерства здравоохранения Российской Федерации; Южный федеральный университетРоссияVolgograd State Medical University; Scientific Center for Innovative Drugs of Volgograd State Medical University; Southern Federal UniversityRussian FederationВолгоградский государственный медицинский университет Министерства здравоохранения Российской Федерации; Научный центр инновационных лекарственных средств Волгоградского государственного медицинского университета Министерства здравоохранения Российской ФедерацииРоссияVolgograd State Medical University; Scientific Center for Innovative Drugs of Volgograd State Medical UniversityRussian Federation202513072025402133141Copyright © Калитин К.Ю., Муха О.Ю., 20252025Калитин К.Ю., Муха О.Ю.Kalitin K.Y., Mukha O.Y.Данная работа распространяется под лицензией Creative Commons Attribution 4.0.This work is licensed under a Creative Commons Attribution 4.0 License.https://www.sibjcem.ru/jour/article/view/2739

Шизофрения представляет собой сложное психическое расстройство, характеризующееся нарушениями когнитивных функций, эмоциональной регуляции и поведения. Особый интерес представляют селективные антагонисты 5-HT2A-рецепторов как потенциальные антипсихотические средства, обладающие более благоприятным профилем безопасности по сравнению с традиционными нейролептиками.

Цель

Цель: исследование нейрофизиологических и поведенческих эффектов селективного антагониста 5-HT2A-рецепторов РУ-31 в сравнении с клозапином на моделях шизофреноподобных нарушений, индуцированных кетамином и неонатальным повреждением вентрального гиппокампа (ГПК).

Материал и методы

Материал и методы. В экспериментах использовались половозрелые белые крысы-самцы массой 250–290 г. Локальные полевые потенциалы (LFP) регистрировались в медиальной префронтальной коре (мПФК) и ГПК после введения кетамина (20 мг/кг) с последующим введением клозапина (7,5 мг/кг) или соединения РУ-31 (10 мг/кг). Выполнялся спектральный анализ сигналов. Для оценки функциональной связанности между мПФК и ГПК рассчитывался взвешенный индекс фазовой задержки (wPLI). Поведенческие нарушения оценивались в тестах апоморфин-индуцированной стереотипии, предпочтения сахарозы и отсроченного чередования в T-образном лабиринте у крыс с неонатальным разрушением вентрального ГПК.

Результаты

Результаты. Инъекция кетамина вызывала выраженные изменения нейрофизиологических параметров, включая гиперсинхронизацию в мПФК (увеличение мощности в дельта-, тета-, альфаи гамма-частотных диапазонах, p < 0,05) и десинхронизацию в ГПК (снижение мощности альфаи бета-частотных диапазонов, p < 0,05), а также функциональной связанности между этими областями (p < 0,05). В отличие от клозапина соединение РУ-31 проявляло нормализующее действие на спектральные характеристики сигналов и функциональную коннективность. Поведенческие тесты показали, что оба соединения уменьшали выраженность стереотипии, ангедонии и когнитивных нарушений.

Заключение

Заключение. Селективный антагонист 5-HT2A-рецепторов РУ-31 оказался эффективным в восстановлении нейрофизиологических и поведенческих изменений, связанных с шизофреноподобными состояниями. Его влияние на функциональную связанность и когнитивные параметры подчеркивает важность серотонинергической модуляции в патогенезе и терапии психотических расстройств.

Schizophrenia is a complex mental disorder characterized by disturbances in cognitive functions, emotional regulation, and behavior. Selective 5-HT2A receptor antagonists are of particular interest as potential antipsychotic agents due to their more favorable safety profile compared to traditional neuroleptics.

Aim

Aim: To compare the neurophysiological and behavioral effects of the selective 5-HT2A receptor antagonist RU-31 and clozapine in ketamine and neonatal ventral hippocampal lesion (NVHL) models of schizophrenia.

Material and Methods

Material and Methods. Adult male white rats weighing 250-290 g were used in the experiments. Local field potentials (LFP) were recorded in the medial prefrontal cortex (mPFC) and hippocampus (Hipp) following ketamine administration (20 mg/kg) and subsequent treatment with either clozapine (7,5 mg/kg) or RU-31 (10 mg/kg). Spectral analysis of the signals was performed. The weighted phase lag index (wPLI) was calculated to assess the functional connectivity between the mPFC and Hipp. Behavioral impairments were assessed using the apomorphine-induced stereotypy test, the sucrose preference test, and the delayed spatial alternation task in a T-maze in rats with ventral hippocampus lesions.

Results

Results. Ketamine injection induced significant neurophysiological changes. These included hypersynchronization in the mPFC, evidenced by increased power in the delta, theta, alpha, and gamma frequency ranges (p < 0.05), and desynchronization in the Hipp, indicated by decreased power in the alpha and beta frequency ranges (p < 0.05). Additionally, there was a decrease in functional connectivity between these brain areas (p < 0.05). In contrast to clozapine, compound RU-31 exhibited a normalizing effect on the spectral characteristics of signals and functional connectivity. Behavioral tests showed that both compounds reduced the severity of stereotypy, anhedonia, and cognitive impairment.

Conclusion

Conclusion. The selective 5-HT2A receptor antagonist RU-31 was effective in reversing neurophysiological and behavioral changes associated with schizophrenia-like conditions. Its effect on functional connectivity and cognitive parameters emphasizes the importance of serotonergic modulation in the pathogenesis and treatment of psychotic disorders.

шизофрениякетаминнеонатальное повреждение вентрального гиппокампафункциональная коннективностьLFP5-HT2A-рецепторыкогнитивные нарушенияschizophreniaketamineneonatal ventral hippocampal lesionfunctional connectivityLFP5-HT2A receptorscognitive impairmentReferencesJing H., Zhang C., Yan H., Li X., Liang J., Liang W. et al. Deviant spontaneous neural activity as a potential early-response predictor for therapeutic interventions in patients with schizophrenia. Front. Neurosci. 2023;17:1243168. https://doi.org/10.3389/fnins.2023.1243168Jing H., Zhang C., Yan H., Li X., Liang J., Liang W. et al. Deviant spontaneous neural activity as a potential early-response predictor for therapeutic interventions in patients with schizophrenia. Front. Neurosci. 2023;17:1243168. https://doi.org/10.3389/fnins.2023.1243168Bähner F., Meyer-Lindenberg A. Hippocampal-prefrontal connectivity as a translational phenotype for schizophrenia. Eur. Neuropsychopharmacol. 2017;27(2):93–106. https://doi.org/10.1016/j.euroneuro.2016.12.007Bähner F., Meyer-Lindenberg A. Hippocampal-prefrontal connectivity as a translational phenotype for schizophrenia. Eur. Neuropsychopharmacol. 2017;27(2):93–106. https://doi.org/10.1016/j.euroneuro.2016.12.007Kandilarova S., Stoyanov D.S., Paunova R., Todeva-Radneva A., Aryutova K., Maes M. Effective connectivity between major nodes of the limbic system, salience and frontoparietal networks differentiates schizophrenia and mood disorders from healthy controls. J. Pers. Med. 2021;11(11):1110. https://doi.org/10.3390/jpm11111110Kandilarova S., Stoyanov D.S., Paunova R., Todeva-Radneva A., Aryutova K., Maes M. Effective connectivity between major nodes of the limbic system, salience and frontoparietal networks differentiates schizophrenia and mood disorders from healthy controls. J. Pers. Med. 2021;11(11):1110. https://doi.org/10.3390/jpm11111110Jin J., Maren S. Prefrontal-hippocampal interactions in memory and emotion. Front. Syst. Neurosci. 2015;9:170. https://doi.org/10.3389/fnsys.2015.00170Jin J., Maren S. Prefrontal-hippocampal interactions in memory and emotion. Front. Syst. Neurosci. 2015;9:170. https://doi.org/10.3389/fnsys.2015.00170Goff D.C., Coyle J.T. The emerging role of glutamate in the pathophysiology and treatment of schizophrenia. Am. J. Psychiatry. 2001;158(9):1367–1377. http://dx.doi.org/10.1176/appi.ajp.158.9.1367Goff D.C., Coyle J.T. The emerging role of glutamate in the pathophysiology and treatment of schizophrenia. Am. J. Psychiatry. 2001;158(9):1367–1377. http://dx.doi.org/10.1176/appi.ajp.158.9.1367Lieberman J.A., Girgis R.R., Brucato G., Moore H., Provenzano F., Kegeles L. et al. Hippocampal dysfunction in the pathophysiology of schizophrenia: a selective review and hypothesis for early detection and intervention. Mol. Psychiatry. 2018;23(8):1764–1772. https://doi.org/10.1038/mp.2017.249Lieberman J.A., Girgis R.R., Brucato G., Moore H., Provenzano F., Kegeles L. et al. Hippocampal dysfunction in the pathophysiology of schizophrenia: a selective review and hypothesis for early detection and intervention. Mol. Psychiatry. 2018;23(8):1764–1772. https://doi.org/10.1038/mp.2017.249Iqbal E., Govind R., Romero A., Dzahini O., Broadbent M., Stewart R. et al. The side effect profile of Clozapine in real world data of three largemental health hospitals. PLoS One. 2020;15(12):e0243437. https://doi.org/10.1371/journal.pone.0243437Iqbal E., Govind R., Romero A., Dzahini O., Broadbent M., Stewart R. et al. The side effect profile of Clozapine in real world data of three largemental health hospitals. PLoS One. 2020;15(12):e0243437. https://doi.org/10.1371/journal.pone.0243437Sysoev Y.I., Shits D.D., Puchik M.M., Knyazeva I.S., Korelov M.S., Prikhodko V.A. et al. Pharmacoencephalographic assessment of antiphyschotic agents’ effect dose-dependency in rats. J. Evol. Biochem. Phys. 2023;59(6):2153–2167. https://doi.org/10.1134/S0022093023060200Sysoev Y.I., Shits D.D., Puchik M.M., Knyazeva I.S., Korelov M.S., Prikhodko V.A. et al. Pharmacoencephalographic assessment of antiphyschotic agents’ effect dose-dependency in rats. J. Evol. Biochem. Phys. 2023;59(6):2153–2167. https://doi.org/10.1134/S0022093023060200Galderisi S. CS01-01 – Electrophysiology of schizophrenia. European Psychiatry. 2010;25(S1):E147. https://doi.org/10.1016/S09249338(10)70147-4Galderisi S. CS01-01 – Electrophysiology of schizophrenia. European Psychiatry. 2010;25(S1):E147. https://doi.org/10.1016/S09249338(10)70147-4Simons C.J., Sambeth A., Krabbendam L., Pfeifer S., van Os J., Riedel W.J. Auditory P300 and N100 components as intermediate phenotypes for psychotic disorder: familial liability and reliability. Clin. Neurophysiol. 2011;122(10):1984–1990. https://doi.org/10.1016/j.clinph.2011.02.033Simons C.J., Sambeth A., Krabbendam L., Pfeifer S., van Os J., Riedel W.J. Auditory P300 and N100 components as intermediate phenotypes for psychotic disorder: familial liability and reliability. Clin. Neurophysiol. 2011;122(10):1984–1990. https://doi.org/10.1016/j.clinph.2011.02.033Kim J.S., Kwon Y.J., Lee H.Y., Lee H.S., Kim S., Shim S.H. Mismatch negativity indices as a prognostic factor for remission in schizophrenia. Clin. Psychopharmacol. Neurosci. 2020;18(1):127–135. https://doi.org/10.9758/cpn.2020.18.1.127Kim J.S., Kwon Y.J., Lee H.Y., Lee H.S., Kim S., Shim S.H. Mismatch negativity indices as a prognostic factor for remission in schizophrenia. Clin. Psychopharmacol. Neurosci. 2020;18(1):127–135. https://doi.org/10.9758/cpn.2020.18.1.127Başar E., Güntekin B. Review of delta, theta, alpha, beta, and gamma response oscillations in neuropsychiatric disorders. Suppl. Clin. Neurophysiol. 2013;62:303–341. https://doi.org/10.1016/b978-0-70205307-8.00019-3Başar E., Güntekin B. Review of delta, theta, alpha, beta, and gamma response oscillations in neuropsychiatric disorders. Suppl. Clin. Neurophysiol. 2013;62:303–341. https://doi.org/10.1016/b978-0-70205307-8.00019-3Varma S., Bishara D., Be sag F.M., Taylor D. Clozapine-related EEG changes and seizures: dose and plasma-level relationships. Ther. Adv. Psychopharmacol. 2011;1(2):47–66. https://doi.org/10.1177/204512531140556Varma S., Bishara D., Be sag F.M., Taylor D. Clozapine-related EEG changes and seizures: dose and plasma-level relationships. Ther. Adv. Psychopharmacol. 2011;1(2):47–66. https://doi.org/10.1177/204512531140556Bowman C., Richter U., Jones C.R., Agerskov C., Herrik K.F. Activitystate dependent reversal of ketamine-induced resting state EEG effects by clozapine and naltrexone in the freely moving rat. Front. Psychiatry. 2022;13:737295. https://doi.org/10.3389/fpsyt.2022.737295Bowman C., Richter U., Jones C.R., Agerskov C., Herrik K.F. Activitystate dependent reversal of ketamine-induced resting state EEG effects by clozapine and naltrexone in the freely moving rat. Front. Psychiatry. 2022;13:737295. https://doi.org/10.3389/fpsyt.2022.737295Celada P., Puig M.V., Artigas F. Serotonin modulation of cortical neurons and networks. Front. Integr. Neurosci. 2013;7:25. https://doi.org/10.3389/fnint.2013.00025Celada P., Puig M.V., Artigas F. Serotonin modulation of cortical neurons and networks. Front. Integr. Neurosci. 2013;7:25. https://doi.org/10.3389/fnint.2013.00025Gener T., Tauste Campo A., Alemany-González M., Nebot P., Delgado-Sallent C., Chanovas J. et al. Serotonin 5-HT1A, 5-HT2A and dopamine D2 receptors strongly influence prefronto-hippocampal neural networks in alert mice: Contribution to the actions of risperidone. Neuropharmacology. 2019;158:107743. https://doi.org/10.1016/j.neuropharm.2019.107743Gener T., Tauste Campo A., Alemany-González M., Nebot P., Delgado-Sallent C., Chanovas J. et al. Serotonin 5-HT1A, 5-HT2A and dopamine D2 receptors strongly influence prefronto-hippocampal neural networks in alert mice: Contribution to the actions of risperidone. Neuropharmacology. 2019;158:107743. https://doi.org/10.1016/j.neuropharm.2019.107743Burt J.B., Preller K.H., Demirtas M., Ji J.L., Krystal J.H., Vollenweider F.X., et al. Transcriptomics-informed large-scale cortical model captures topography of pharmacological neuroimaging effects of LSD. Elife. 2021;10:e69320. https://doi.org/10.7554/eLife.69320Burt J.B., Preller K.H., Demirtas M., Ji J.L., Krystal J.H., Vollenweider F.X., et al. Transcriptomics-informed large-scale cortical model captures topography of pharmacological neuroimaging effects of LSD. Elife. 2021;10:e69320. https://doi.org/10.7554/eLife.69320Berthoux C., Barre A., Bockaert J., Marin P., Bécamel C. Sustained activation of postsynaptic 5-HT2A receptors gates plasticity at prefrontal cortex synapses. Cereb. Cortex. 2019;29(4):1659–1669. https://doi.org/10.7554/elife.69320Berthoux C., Barre A., Bockaert J., Marin P., Bécamel C. Sustained activation of postsynaptic 5-HT2A receptors gates plasticity at prefrontal cortex synapses. Cereb. Cortex. 2019;29(4):1659–1669. https://doi.org/10.7554/elife.69320Gaitonde S.A., Avet C., de la Fuente Revenga M., Blondel-Tepaz E., Shahraki A., Pastor A.M. et al. Pharmacological fingerprint of antipsychotic drugs at the serotonin 5-HT2A receptor. Mol. Psychiatry. 2024;29(9):2753–2764. https://doi.org/10.1038/s41380-02402531-7Gaitonde S.A., Avet C., de la Fuente Revenga M., Blondel-Tepaz E., Shahraki A., Pastor A.M. et al. Pharmacological fingerprint of antipsychotic drugs at the serotonin 5-HT2A receptor. Mol. Psychiatry. 2024;29(9):2753–2764. https://doi.org/10.1038/s41380-02402531-7Salvan P., Fonseca M., Winkler A.M., Beauchamp A., Lerch J.P., Johansen-Berg H. Serotonin regulation of behavior via large-scale neuromodulation of serotonin receptor networks. Nat. Neurosci. 2023;26(1):53–63. https://doi.org/10.1038/s41593-022-01213-3Salvan P., Fonseca M., Winkler A.M., Beauchamp A., Lerch J.P., Johansen-Berg H. Serotonin regulation of behavior via large-scale neuromodulation of serotonin receptor networks. Nat. Neurosci. 2023;26(1):53–63. https://doi.org/10.1038/s41593-022-01213-3

The authors declare that there are no conflicts of interest present.