cardiotomskСибирский журнал клинической и экспериментальной медициныSiberian Journal of Clinical and Experimental Medicine2713-29272713-265XTSU publishing10.29001/2073-8552-2017-32-2-18-22cardiotomsk-291Research ArticleКЛИНИЧЕСКИЕ ИССЛЕДОВАНИЯCLINICAL STUDIESАЛЛЕЛЬНЫЙ ДИСБАЛАНС В ГЕНЕ ТР53 У ПАЦИЕНТОВ С ДИФФУЗНОЙ В-КРУПНОКЛЕТОЧНОЙ ЛИМФОМОЙ – НОСИТЕЛЕЙ RS78378222ALLELIC IMBALANCE IN THE TP53 GENE IN PATIENTS WITH DIFFUSE LARGE B-CELL LYMPHOMA CARRIERS RS78378222ВоропаеваЕ. Н.VoropaevaE. N.

докт. мед. наук, научный сотрудник лаборатории молекулярно-генетических методов исследования терапевтических заболеваний НИИТПМ

Адрес: 630089, г. Новосибирск, ул. Б. Богаткова, 175/1, НИИТПМ

vena.81@mail.ruПоспеловаТ. И.PospelovaT. I.

докт. мед. наук, проректор по научной работе, заведующая кафедрой терапии,  гематологии и трансфузиологии ФПК и ППВ ФГБОУ ВО “Новосибирский  государственный медицинский университет” Минздрава России, заслуженный врач РФ

Адрес: 630091, г. Новосибирск, ул. Красный проспект, 52

post_gem@mail.ruВоеводаМ. И.VoevodaM. I.

академик РАН, д.м.н., профессор, директор НИИТПМ

Адрес: 630089, г. Новосибирск, ул. Б. Богаткова, 175/1, НИИТПМ

mvoevoda@ya.ruМаринкинИ. О.MarinkinI. O.

докт. мед. наук, профессор, заведующий кафедрой акушерства и гинекологии  педиатрического факультета, ректор ФГБОУ ВО “Новосибирский государственный медицинский университет” Минздрава России

Адрес: 630091, г. Новосибирск, Красный проспект, 52

rector@ngmu.ruМаксимовВ. Н.MaksimovV. N.

докт. мед. наук, профессор, заведующий лабораторией молекулярно-генетических методов исследования терапевтических заболеваний НИИТПМ

Адрес: 630089, г. Новосибирск, ул. Б. Богаткова, 175/1, НИИТПМ

medik11@mail.ruАгееваТ. А.AgeevaT. A.

докт. мед. наук, профессор кафедры патологической анатомии ФГБОУ ВО “Новосибирский государственный медицинский университет” Минздрава России

Адрес: 630091, г. Новосибирск, Красный проспект, 52

ageta@mail.ruБерезинаО. В.BerezinaO. V.

канд. мед. наук, ассистент кафедры терапии, гематологии и трансфузиологии ФПК и ППВ ФГБОУ ВО “Новосибирский государственный медицинский университет” Минздрава России

Адрес: 630091, г. Новосибирск, ул. Красный проспект, 52

ovbmail@ya.ruКолесниковаМ. А.KolesnikovaM. A.

аспирант кафедры терапии, гематологии и трансфузиологии ФПК и ППВ ФГБОУ  ВО “Новосибирский государственный медицинский университет” Минздрава  России

Адрес: 630091, г. Новосибирск, Красный проспект, 52

marija.com.ka@mail.ruФГБНУ НИИ терапии и профилактической медициныРоссияInstitute of Internal and Preventive MedicineRussian FederationФГБОУ ВО “Новосибирский государственный медицинский университет” Минздрава РоссииРоссияNovosibirsk State Medical UniversityRussian Federation2017061020173221822Copyright © Воропаева Е.Н., Поспелова Т.И., Воевода М.И., Маринкин И.О., Максимов В.Н., Агеева Т.А., Березина О.В., Колесникова М.А., 20172017Воропаева Е.Н., Поспелова Т.И., Воевода М.И., Маринкин И.О., Максимов В.Н., Агеева Т.А., Березина О.В., Колесникова М.А.Voropaeva E.N., Pospelova T.I., Voevoda M.I., Marinkin I.O., Maksimov V.N., Ageeva T.A., Berezina O.V., Kolesnikova M.A.Данная работа распространяется под лицензией Creative Commons Attribution 4.0.This work is licensed under a Creative Commons Attribution 4.0 License.https://www.sibjcem.ru/jour/article/view/291

Известно, что rs78378222 нарушает экспрессию гена ТР53 и приводит к снижению уровня индукции апоптоза в клетках под действием генотоксических факторов. Случаи обнаружения rs78378222 в опухолевой ткани ранее были описаны у больных ДВККЛ. Цель исследования: изучить частоту rs78378222 гена ТР53 в опухолевой ткани больных диффузной В-крупноклеточной лимфомы (В-ККЛ) г. Новосибирска. Материалом для исследования служила ДНК, выделенная методом фенольно-хлороформной экстракции с применением гуанидина из парафинизированных блоков биоптатов опухолевой ткани 92 больных диффузной В-ККЛ. Генотипирование rs78378222 проводилось методом ПЦР с анализом ПДРФ. Определение наличия редкого аллеля С rs78378222 выполнялось методом прямого секвенирования по Сенгеру. rs78378222 в опухолевой ткани ДВККЛ был выявлен в 9,8% случаев. В 5 образцах маркер встречался в гомозиготном состоянии, что свидетельствует о потере гетерозиготности в гене ТР53 в опухолевой ткани диффузной В-ККЛ. Ни в одном из опубликованных в настоящее время исследований, редкий аллель C rs78378222 в здоровой ткани не встречался в гомозиготном состоянии. Таким образом,явление потери гетерозиготности в гене ТР53 в опухолевой ткани больных диффузной В-ККЛ у носителей rs78378222 является примером классического “двух-ударного” механизма канцерогенеза.

It is known that rs78378222 disrupt TP53 gene expression and reduce the level of apoptosis in cells under the influence of genotoxic factors. Cases of rs78378222 detection in a tumor tissue have been described in DLBCL patients previously. Objective: to study the frequency of rs78378222 TP53 gene in tumor tissue of patients with diffuse large cell lymphoma (DLBCL) in Novosibirsk. Material for the study were the DNA isolated by phenol-chloroform extraction using guanidine from paraffin blocks of tumor tissue biopsies from 92 patients with DLBCL. Rs78378222 genotyping was performed by PCR RFLP analysis. The presence of the rare allele C of rs78378222 was performed direct sequencing of Sanger. rs78378222 in DLBCL tumor tissue was detected in 9.8% of cases. In same of the samples the marker was detected in the homozygous state, indicating the loss of heterozygosity in the TP53 gene in tumor tissue diffuse DLBCL. Rare allele C rs78378222 are not met in the homozygous state in healthy tissues. Thus, the phenomenon of loss of heterozygosity in the TP53 gene in tumor tissue of patients carriers rs78378222 with DLBCL is a classic example of the “two-hit” mechanism of carcinogenesis.

диффузная В-ККЛrs78378222нетранслируемые последовательности генаген ТР53секвенирование по Сенгерутеория Кнудсенаопухолевая прогрессияDLBCLrs78378222untranslated sequencesgene TP53Sanger sequencingthe Knudsen theorytumor progression.ReferencesКопнин Б.П., Копнин П.Б., Хромова Н.В. и др. Многоликий р53: разнообразие форм, функций, опухольсупрессирующих и онкогенных активностей // Клиническая онкогематология. – 2008. – Т. 1, № 1. – С. 2–9.Копнин Б.П., Копнин П.Б., Хромова Н.В. и др. Многоликий р53: разнообразие форм, функций, опухольсупрессирующих и онкогенных активностей // Клиническая онкогематология. – 2008. – Т. 1, № 1. – С. 2–9.Поспелова Т.И., Воевода М.И., Воропаева Е.Н. и др. Значение конституциональных полиморфизмов гена Р53 у больных неходжкинскими злокачественными лимфомами // Бюллетень Сибирской медицины. – 2008. – Т.7, № 3. – С. 56.Поспелова Т.И., Воевода М.И., Воропаева Е.Н. и др. Значение конституциональных полиморфизмов гена Р53 у больных неходжкинскими злокачественными лимфомами // Бюллетень Сибирской медицины. – 2008. – Т.7, № 3. – С. 56.Поспелова Т.И., Лосева М.И., Ковынев И.Б. и др. Основы опухолевой прогрессии гемобластозов // Сибирский научный медицинский журнал. – 2004. – Т. 24, № 2. – С. 71–73.Поспелова Т.И., Лосева М.И., Ковынев И.Б. и др. Основы опухолевой прогрессии гемобластозов // Сибирский научный медицинский журнал. – 2004. – Т. 24, № 2. – С. 71–73.Avery-Kiejda K.A., Zhang X.D., Adams L.J. et al. Small molecular weight variants of p53 are expressed in human melanoma cells and are induced by the DNA-damaging agent cisplatin // Clin. Cancer Res. – 2008. – Vol. 14. – P. 1659–1668.Avery-Kiejda K.A., Zhang X.D., Adams L.J. et al. Small molecular weight variants of p53 are expressed in human melanoma cells and are induced by the DNA-damaging agent cisplatin // Clin. Cancer Res. – 2008. – Vol. 14. – P. 1659–1668.Diederichs S., Bartsch L., Berkmann J.C. et al. The dark matter of the cancer genome: aberrations in regulatory elements, untranslated regions, splice sites, non-coding RNA and synonymous mutations // EMBO Mol. Med. – 2016. – Vol. 8, No. 5. – P. 442–57.Diederichs S., Bartsch L., Berkmann J.C. et al. The dark matter of the cancer genome: aberrations in regulatory elements, untranslated regions, splice sites, non-coding RNA and synonymous mutations // EMBO Mol. Med. – 2016. – Vol. 8, No. 5. – P. 442–57.Enciso-Mora V., Hosking F.J., Di Stefano A.L. A Low penetrance susceptibility to glioma is caused by the TP53 variant rs78378222 // Br. J. Cancer. – 2013. – Vol. 108. – P. 2178–2185.Enciso-Mora V., Hosking F.J., Di Stefano A.L. A Low penetrance susceptibility to glioma is caused by the TP53 variant rs78378222 // Br. J. Cancer. – 2013. – Vol. 108. – P. 2178–2185.Gudkov A.V., Komarova E.A. The role of p53 in determining sensitivity to radiotherapy // Nat Rev Cancer. – 2003. – Vol. 3, No. 2. – P. 117–129.Gudkov A.V., Komarova E.A. The role of p53 in determining sensitivity to radiotherapy // Nat Rev Cancer. – 2003. – Vol. 3, No. 2. – P. 117–129.International Cancer Genome Consortium, Hudson T.J., Anderson W. et al. International network of cancer genome projects // Nature. – 2010. – Vol. 464. – P. 993–998.International Cancer Genome Consortium, Hudson T.J., Anderson W. et al. International network of cancer genome projects // Nature. – 2010. – Vol. 464. – P. 993–998.Li Y., Gordon M.W., Xu-Monette Z.Y. et al. Single nucleotide variation in the TP53 39 untranslated region in diffuse large B-cell lymphoma treated with rituximab-CHOP: a report from the International DLBCL Rituximab-CHOP Consortium Program // Blood. – 2013. – Vol. 121, No. 22. – P. 4529–40.Li Y., Gordon M.W., Xu-Monette Z.Y. et al. Single nucleotide variation in the TP53 39 untranslated region in diffuse large B-cell lymphoma treated with rituximab-CHOP: a report from the International DLBCL Rituximab-CHOP Consortium Program // Blood. – 2013. – Vol. 121, No. 22. – P. 4529–40.Liang Y., Lin S.Y., Brunicardi F.C. DNA damage response pathways in tumor suppression and cancer treatment // World J. Surg. – 2009. – Vol. 33. – P. 661–666.Liang Y., Lin S.Y., Brunicardi F.C. DNA damage response pathways in tumor suppression and cancer treatment // World J. Surg. – 2009. – Vol. 33. – P. 661–666.Macedo G.S., Araujo Vieira I., Brandalize A.P. et al. Rare germline variant (rs78378222) in the TP53 3’UTR: Evidence for a new mechanism of cancer predisposition in Li-Fraumeni syndrome // Cancer Genetics. – 2016. – Vol. 209. – P. 97–106.Macedo G.S., Araujo Vieira I., Brandalize A.P. et al. Rare germline variant (rs78378222) in the TP53 3’UTR: Evidence for a new mechanism of cancer predisposition in Li-Fraumeni syndrome // Cancer Genetics. – 2016. – Vol. 209. – P. 97–106.Stacey S.N., Sulem P., Jonasdottir A. et al. A germline variant in the TP53 polyadenylation signal confers cancer susceptibility // Nat. Genet. – 2011. – Vol. 43, No. 11. – P. 1098–1103.Stacey S.N., Sulem P., Jonasdottir A. et al. A germline variant in the TP53 polyadenylation signal confers cancer susceptibility // Nat. Genet. – 2011. – Vol. 43, No. 11. – P. 1098–1103.Ventura A., Kirsch D.G., McLaughlin M.E. Restoration of p53 function leads to tumour regression in vivo // Nature. – 2007. – Vol. 445, No. 7128. – P. 661–665.Ventura A., Kirsch D.G., McLaughlin M.E. Restoration of p53 function leads to tumour regression in vivo // Nature. – 2007. – Vol. 445, No. 7128. – P. 661–665.Wang Y., Wu X.S., He J. et al. A novel TP53 variant (rs78378222 A > C) in the polyadenylation signal is associated with increased cancersusceptibility: Evidence from a meta-analysis // Oncotarget. – 2016. – doi: 10.18632/oncotarget.9056. [Epub ahead of print].Wang Y., Wu X.S., He J. et al. A novel TP53 variant (rs78378222 A > C) in the polyadenylation signal is associated with increased cancersusceptibility: Evidence from a meta-analysis // Oncotarget. – 2016. – doi: 10.18632/oncotarget.9056. [Epub ahead of print].Wang Z., Rajaraman P., Melin B.S. et al. Further Confirmation of Germline Glioma Risk Variant rs78378222 in TP53 and Its Implication in Tumor Tissues via Integrative Analysis of TCGA Data // Hum Mutat. – 2015. – Vol. 36, No. 7. – P. 684–688.Wang Z., Rajaraman P., Melin B.S. et al. Further Confirmation of Germline Glioma Risk Variant rs78378222 in TP53 and Its Implication in Tumor Tissues via Integrative Analysis of TCGA Data // Hum Mutat. – 2015. – Vol. 36, No. 7. – P. 684–688.Zhou L., Qipeng Y., Ming Y. A functional germline variant in the P53 polyadenylation signal and risk of esophageal squamous cell carcinoma // Gene. – 2012. – Vol. 506. – P. 295–297.Zhou L., Qipeng Y., Ming Y. A functional germline variant in the P53 polyadenylation signal and risk of esophageal squamous cell carcinoma // Gene. – 2012. – Vol. 506. – P. 295–297.

The authors declare that there are no conflicts of interest present.