cardiotomskСибирский журнал клинической и экспериментальной медициныSiberian Journal of Clinical and Experimental Medicine2713-29272713-265XTSU publishing10.29001/2073-8552-2025-40-4-81-89cardiotomsk-2912Research ArticleКЛИНИЧЕСКИЕ ИССЛЕДОВАНИЯCLINICAL STUDIESИдентификация клинически значимых вариантов генов эмбрионального развития сердечно-сосудистой системы при спорадической аневризме восходящего отдела и «бычьей дуге» аортыIdentification of clinically significant variants in genes of cardiovascular embryonic development in sporadic ascending aortic aneurysm and “bovine aortic arch”https://orcid.org/0000-0002-9527-7015ГончароваИ. А.GoncharovaI. A.

Гончарова Ирина Александровна канд. биол. наук, научный сотрудник, лаборатория популяционной генетики, НИИ медицинской генетики Томского НИМЦ.

634050, Томск, ул. Набережная реки Ушайки, 10

Irina A. Goncharova - Cand. Sci. (Biol.), Research Scientist, Laboratory of Population Genetics, Research Institute of Medical Genetics, Tomsk NRMC.

10, Naberezhnaya Ushaiki str., Tomsk, 634050

irina.goncharova@medgenetics.ruhttps://orcid.org/0000-0003-2201-350XПанфиловД. С.PanfilovD. S.

Панфилов Дмитрий Сергеевич д-р мед. наук, старший научный сотрудник, отделение сердечно-сосудистой хирургии, НИИ кардиологии Томского НИМЦ.

634012, Томск, ул. Киевская, 111а

Dmitri S. Panfilov - Dr. Sci. (Med.), Senior Research Scientist, Department of Cardiovascular Surgery, Cardiology Research Institute, Tomsk NRMC.

111a, Kievskaya str., Tomsk, 634012

pand2006@yandex.ruhttps://orcid.org/0000-0003-3226-1750СлепцовА. А.SleptcovA. A.

Слепцов Алексей Анатольевич канд. мед. наук, научный сотрудник, лаборатория популяционной генетики, НИИ медицинской генетики Томского НИМЦ.

634050, Томск, ул. Набережная реки Ушайки, 10

Sleptsov A. Aleksei - Cand. Sci. (Med.), Research Scientist, Laboratory of Population Genetics, Research Institute of Medical Genetics, Tomsk NRMC.

10, Naberezhnaya Ushaiki str., Tomsk, 634050

alexei.sleptcov@medgenetics.ruhttps://orcid.org/0000-0002-0037-2205ШипулинаС. А.ShipulinaS. A.

Шипулина София Александровна - ассистент, кафедра морфологии и общей патологии, СибГМУ Минздрава России.

634050, Томск, Московский тракт, 2

Sofia A. Shipulina - Assistant Professor, Department of Morphology and General Pathology, SSMU.

2, Moskovskiy trakt, Tomsk, 634050

belyaeva.sa@ssmu.ruhttps://orcid.org/0000-0001-6568-6339ЗарубинА. А.ZarubinA. A.

Зарубин Алексей Андреевич - канд. мед. наук, младший научный сотрудник, лаборатория популяционной генетики, НИИ медицинской генетики Томского НИМЦ.

634050, Томск, ул. Набережная реки Ушайки, 10

Alexey A. Zarubin - Cand. Sci. (Med.), Junior Research Scientist, Laboratory of Population Genetics, Research Institute of Medical Genetics, Tomsk NRMC.

10, Naberezhnaya Ushaiki str., Tomsk, 634050

aleksei.zarubin@medgenetics.ruhttps://orcid.org/0000-0001-6133-8986БабушкинаН. П.BabushkinaN. P.

Бабушкина Надежда Петровна - канд. мед. наук, ученый секретарь; старший научный сотрудник, лаборатория популяционной генетики, НИИ медицинской генетики Томского НИМЦ.

634050, Томск, ул. Набережная реки Ушайки, 10

Nadezhda P. Babushkina - Cand. Sci. (Biol.), Research Scientist, Laboratory of Population Genetics, Research Institute of Medical Genetics, Tomsk NRMC.

10, Naberezhnaya Ushaiki str., Tomsk, 634050

nad.babushkina@medgenetics.ruhttps://orcid.org/0000-0001-7969-7020ВалиахметовН. Р.ValiakhmetovN. R.

Валиахметов Наиль Раушанович - канд. мед. наук, младший научный сотрудник, лаборатория популяционной генетики, НИИ медицинской генетики Томского НИМЦ.

634050, Томск, ул. Набережная реки Ушайки, 10

Nail R. Valiakhmetov - Cand. Sci. (Med.), Junior Research Scientist, Laboratory of Population Genetics, Research Institute of Medical Genetics, Tomsk NRMC.

10, Naberezhnaya Ushaiki str., Tomsk, 634050

nail.valiakhmetov@medgenetics.ruСаушкинВ. В.SaushkinV. V.

634012, Томск, ул. Киевская, 111а

111a, Kievskaya str., Tomsk, 634012

https://orcid.org/0000-0002-7553-001XЛеликЕ. В.LelikE. V.

Лелик Евгения Владимировна - канд. мед. наук, младший научный сотрудник, врач-кардиолог, отделение сердечно-сосудистой хирургии, НИИ кардиологии Томского НИМЦ.

634012, Томск, ул. Киевская, 111а

Eugenia V. Lelik - Cand. Sci. (Med.), Junior Research Scientist, Cardiologist, Department of Cardiovascular Surgery, Cardiology Research Institute.

111a, Kievskaya str., Tomsk, 634012

eva00@list.ruhttps://orcid.org/0000-0001-5912-8752ПетраковаЕ. А.PetrakovaE. A.

Петракова Елизавета Анатольевна - аспирант, врач-сердечнососудистый хирург, отделение сердечно-сосудистой хирургии, НИИ кардиологии Томского НИМЦ.

634012, Томск, ул. Киевская, 111а

Elizaveta A. Petrakova - Graduate Student, Senior Research Scientist, Cardiovascular Surgeon, Department of Cardiovascular Surgery, Cardiology Research Institute.

111a, Kievskaya str., Tomsk, 634012

lizaveta_petrakova@mail.ruhttps://orcid.org/0000-0002-0217-7737КозловБ. Н.KozlovB. N.

Козлов Борис Николаевич - д-р мед. наук, профессор, заведующий отделением сердечно-сосудистой хирургии, НИИ кардиологии Томского НИМЦ.

634012, Томск, ул. Киевская, 111а

Boris N. Kozlov - Dr. Sci. (Med.), Professor, Head of the Department of Cardiovascular Surgery, Cardiology Research Institute, Tomsk NRMC.

111a, Kievskaya str., Tomsk, 634012

bnkozlov@yandex.ruhttps://orcid.org/0000-0002-0673-4094НазаренкоМ. С.NazarenkoM. S.

Назаренко Мария Сергеевна - д-р мед. наук, руководитель лаборатории популяционной генетики, ведущий научный сотрудник, лаборатория популяционной генетики, НИИ медицинской генетики Томского НИМЦ.

634050, Томск, ул. Набережная реки Ушайки, 10

Maria A. Nazarenko - Dr. Sci. (Med.), Senior Research Scientist, Head of Laboratory of Population Genetics, Research Institute of Medical Genetics, Tomsk NRMC.

10, Naberezhnaya Ushaiki str., Tomsk, 634050

maria.nazarenko@medgenetics.ruНаучно-исследовательский институт медицинской генетики, Томский национальный исследовательский медицинский центр Российской академии наук (НИИ медицинской генетики Томского НИМЦ)РоссияResearch Institute of Medical Genetics, Tomsk National Research Medical Center, Russian Academy of Sciences (Research Institute of Medical Genetics, Tomsk NRMC)Russian FederationНаучно-исследовательский институт кардиологии, Томский национальный исследовательский медицинский центр Российской академии наук (НИИ кардиологии Томского НИМЦ)РоссияCardiology Research Institute, Tomsk National Research Medical Center of the Russian Academy of Sciences (Cardiology Research Institute, Tomsk NRMC)Russian FederationСибирский государственный медицинский университет Министерства здравоохранения Российской Федерации (СибГМУ Минздрава России)РоссияSiberian State Medical University of the Ministry of Health of the Russian Federation (SSMU)Russian Federation2025121220254048189Copyright © Гончарова И.А., Панфилов Д.С., Слепцов А.А., Шипулина С.А., Зарубин А.А., Бабушкина Н.П., Валиахметов Н.Р., Саушкин В.В., Лелик Е.В., Петракова Е.А., Козлов Б.Н., Назаренко М.С., 20252025Гончарова И.А., Панфилов Д.С., Слепцов А.А., Шипулина С.А., Зарубин А.А., Бабушкина Н.П., Валиахметов Н.Р., Саушкин В.В., Лелик Е.В., Петракова Е.А., Козлов Б.Н., Назаренко М.С.Goncharova I.A., Panfilov D.S., Sleptcov A.A., Shipulina S.A., Zarubin A.A., Babushkina N.P., Valiakhmetov N.R., Saushkin V.V., Lelik E.V., Petrakova E.A., Kozlov B.N., Nazarenko M.S.Данная работа распространяется под лицензией Creative Commons Attribution 4.0.This work is licensed under a Creative Commons Attribution 4.0 License.https://www.sibjcem.ru/jour/article/view/2912Введение

Введение. Аномалии дуги аорты, в большей степени «бычья дуга» аорты, могут обусловливать развитие аневризмы восходящей аорты. Наблюдается высокий коэффициент наследуемости данной патологии, однако молекулярно-генетические исследования единичны. Поскольку «бычья дуга» является одним из вариантов развития дуги аорты и магистральных сосудов в процессе эмбриогенеза, возможно, что данная аномалия связана с генами, кодирующими белки, вовлеченные в эмбриональное развитие сердечно-сосудистой системы.

Цель

Цель: поиск редких клинически значимых вариантов генов эмбрионального развития сердечно-сосудистой системы у больных со спорадической аневризмой восходящей аорты с дугой аорты нормального строения и в сочетании с «бычьей дугой». Материал и методы. В исследование включены 42 пациента со спорадической формой аневризмы восходящей аорты, в том числе 11 человек с «бычьей дугой» аорты. Анализ клинического экзома выполнялся на основании данных секвенирования ДНК-библиотек Clinical Exome Solution (Sophia Genetics, Швейцария) на приборе NextSeq 500 (Illumina, США). Поиск редких клинически значимых вариантов (частота минорного аллеля < 1%) проводился в экзонах и прилегающих к ним интронах 120 генов эмбрионального развития сердечно-сосудистой системы. Валидация выявленных вариантов выполнялась секвенированием по Сэнгеру.

Результаты

Результаты. У больных с аневризмой аорты и «бычьей дугой» выявлены следующие клинически значимые варианты: патогенный вариант c.610-2A>G гена CCDC39, который представляет собой однонуклеотидную замену, приводящую к потере акцепторного сайта сплайсинга (ΔScore = 0,97 Spliceailookup), и вариант с неопределенным клиническим значением (VUS – variant of uncertain clinical significance) c.2564T>C в гене ANKS6, имеющий высокие показатели патогенности по шкалам CADD (Phred = 28,3) и AlphaMissense (0,972). В группе больных с аневризмой аорты с нормальной анатомией супрааортальных сосудов выявлен вероятно патогенный вариант с.1151T>C гена ACVR2B (AlphaMissense = 0,966). Среди 38 генов, в последовательности которых обнаружены VUS в обеих группах больных, белковые продукты 17 (44,7%) вовлечены в функционирование ресничек и микротрубочек, а белки, кодируемые генами MKS1, CCDC40, DNAAF1, ANKS6, CCDC39, DNAH5, DNAAF3, отвечают и за развитие сердечно-сосудистой системы.

Заключение

Заключение. В развитие спорадической формы аневризмы восходящей аорты в сочетании с «бычьей дугой» вносят вклад редкие клинически значимые варианты генов CCDC39 и ANKS6, ответственные за функционирование первичных ресничек. При наличии дуги нормального строения важную роль играют варианты гена ACVR2B, принадлежащего к суперсемейству сигнальных белков TGF-бета.

Introduction

Introduction. Aortic arch anomalies, especially the “bovine arch”, can cause the development of an ascending aortic aneurysm. There is a high coefficient of heritability of this pathology, however, genetic studies are rare. Since the “bovine arch” is one of the variants of the development of the aortic arch and large vessels during embryogenesis, this pathology may be associated with genes encoding proteins involved in the embryonic development of the cardiovascular system.

Aim

Aim: To identify rare, clinically significant variants of genes of cardiovascular embryonic development in patients with sporadic ascending aortic aneurysm and a “bovine arch”.

Material and Methods

Material and Methods. The study included 42 patients with a sporadic form of ascending aortic aneurysm, including 11 patients with a “bovine arch”. Analysis of the clinical exome was performed based on DNA sequencing data using Clinical Exome Solution (Sophia Genetics, Switzerland) and NextSeq 500 genetic sequencer (Illumina, USA). The search for rare, clinically significant variants (minor allele frequency <1%) was carried out in exons and adjacent introns of 120 genes of embryonic development of the cardiovascular system. Validation of identified variants was performed using Sanger sequencing.

Results

Results. In patients with aortic aneurysm and “bovine arch”, the following clinically significant variants were identified: the pathogenic variant c.610-2A>G of the CCDC39 gene, which is a single-nucleotide substitution leading to the loss of the acceptor splice site (ΔScore = 0.97 Spliceailookup) and a variant of uncertain clinical significance (VUS) c.2564T>C in the ANKS6 gene, which has high pathogenicity rates on the CADD (Phred = 28.3) and AlphaMissense (0.972) scales. A likely pathogenic variant c.1151T>C of the ACVR2B gene was identified in the group of patients with aortic aneurysm without supraaortic vessels anomaly (AlphaMissense = 0.966). Among the 38 genes whose sequences revealed VUS in both groups of patients, the protein products of 17 (44.7%) are involved in the functioning of cilia and microtubules, and the proteins encoded by the genes MKS1, CCDC40, DNAAF1, ANKS6, CCDC39, DNAH5, DNAAF3 are also responsible for the development of the cardiovascular system.

Conclusion

Conclusion. Rare, clinically significant variants in the CCDC39 and ANKS6 genes, which are crucial for primary cilia function, contribute to the development of sporadic ascending aortic aneurysm in combination with a “bull’s arch.” When a normal aortic arch is present, variants in the ACVR2B gene, belonging to the TGF-beta signaling protein superfamily, play an important role.

аневризма восходящей аорты«бычья дуга»клинически значимые генетические вариантыгены эмбрионального развития сердечно-сосудистой системыCCDC39ANKS6ACVR2Bascending aortic aneurysm“bovine arch”clinically significant genetic variantsgenes of embryonic development of the cardiovascular systemCCDC39ANKS6ACVR2Bработа выполнена в рамках Государственного задания Министерства науки и высшего образования № 122020300041-7the study was carried out within the state task of the Ministry of Science and Higher Education No. 122020300041-7ReferencesYousef S., Singh S., Alkukhun A., Alturkmani B., Mori M., Chen J. et al. Variants of the aortic arch in adult general population and their association with thoracic aortic aneurysm disease. J. Card. Surg. 2021;36:2348–2354. https://doi.org/10.1111/jocs.15563Yousef S., Singh S., Alkukhun A., Alturkmani B., Mori M., Chen J. et al. Variants of the aortic arch in adult general population and their association with thoracic aortic aneurysm disease. J. Card. Surg. 2021;36:2348–2354. https://doi.org/10.1111/jocs.15563Moorehead P.A., Kim A.H., Miller C.P., Kashyap T.V., Kendrick D.E., Kashyap V.S. Prevalence of bovine aortic arch configuration in adult patients with and without thoracic. aortic pathology. Ann. Vasc. Surg. 2016;30:132–137. https://doi.org/10.1016/j.avsg.2015.05.008Moorehead P.A., Kim A.H., Miller C.P., Kashyap T.V., Kendrick D.E., Kashyap V.S. Prevalence of bovine aortic arch configuration in adult patients with and without thoracic. aortic pathology. Ann. Vasc. Surg. 2016;30:132–137. https://doi.org/10.1016/j.avsg.2015.05.008Shang M., Vinholo T.F., Buntin J., Zafar M.A., Ziganshin B.A., Elefteriades J.A. Bovine aortic arch: A result of chance or mandate of inheritance? Am. J. Cardiol. 2022;172:115–120. https://doi.org/10.1016/j.amjcard.2022.02.030Shang M., Vinholo T.F., Buntin J., Zafar M.A., Ziganshin B.A., Elefteriades J.A. Bovine aortic arch: A result of chance or mandate of inheritance? Am. J. Cardiol. 2022;172:115–120. https://doi.org/10.1016/j.amjcard.2022.02.030Gabriel G.C., Young C.B., Lo C.W. Role of cilia in the pathogenesis of congenital heart disease. Semin. Cell. Dev. Biol. 2021;110:2–10. https://doi.org/10.1016/j.semcdb.2020.04.017Gabriel G.C., Young C.B., Lo C.W. Role of cilia in the pathogenesis of congenital heart disease. Semin. Cell. Dev. Biol. 2021;110:2–10. https://doi.org/10.1016/j.semcdb.2020.04.017Toomer K.A., Fulmer D., Guo L., Drohan A., Peterson N., Swanson P. et al. A role for primary cilia in aortic valve development and disease. Dev. Dyn. 2017;246(8):625–634. https://doi.org/10.1002/dvdy.24524Toomer K.A., Fulmer D., Guo L., Drohan A., Peterson N., Swanson P. et al. A role for primary cilia in aortic valve development and disease. Dev. Dyn. 2017;246(8):625–634. https://doi.org/10.1002/dvdy.24524Collins I., Wann A.K.T. Regulation of the extracellular matrix by ciliary machinery. Cells. 2020;9(2):278. https://doi.org/10.3390/cells9020278Collins I., Wann A.K.T. Regulation of the extracellular matrix by ciliary machinery. Cells. 2020;9(2):278. https://doi.org/10.3390/cells9020278Wells J.R., Padua M.B., Ware S.M. The genetic landscape of cardiovascular left-right patterning defects. Curr. Opin. Genet. Dev. 2022;75:101937. https://doi.org/10.1016/j.gde.2022.101937Wells J.R., Padua M.B., Ware S.M. The genetic landscape of cardiovascular left-right patterning defects. Curr. Opin. Genet. Dev. 2022;75:101937. https://doi.org/10.1016/j.gde.2022.101937Kostina A., Bjork H., Ignatieva E., Irtyuga O., Uspensky V., Semenova D. et al. Notch, BMP and WNT/β-catenin network is impaired in endothelial cells of the patients with thoracic aortic aneurysm. Atheroscler. Suppl. 2018;35:e6–e13. https://doi.org/10.1016/j.atherosclerosissup.2018.08.002Kostina A., Bjork H., Ignatieva E., Irtyuga O., Uspensky V., Semenova D. et al. Notch, BMP and WNT/β-catenin network is impaired in endothelial cells of the patients with thoracic aortic aneurysm. Atheroscler. Suppl. 2018;35:e6–e13. https://doi.org/10.1016/j.atherosclerosissup.2018.08.002Tingting T., Wenjing F., Qian Z., Hengquan W., Simin Z., Zhisheng J., Shunlin Q. The TGF-β pathway plays a key role in aortic aneurysms. Clin. Chim. Acta. 2020;501:222–228. https://doi.org/10.1016/j.cca.2019.10.042Tingting T., Wenjing F., Qian Z., Hengquan W., Simin Z., Zhisheng J., Shunlin Q. The TGF-β pathway plays a key role in aortic aneurysms. Clin. Chim. Acta. 2020;501:222–228. https://doi.org/10.1016/j.cca.2019.10.042Karakaya C., Goktas S., Celik M., Kowalski W.J., Keller B.B., Pekkan K. Asymmetry in mechanosensitive gene expression during aortic arch morphogenesis. Sci. Rep. 2018;8(1):16948. https://doi.org/10.1038/s41598-018-35127-7Karakaya C., Goktas S., Celik M., Kowalski W.J., Keller B.B., Pekkan K. Asymmetry in mechanosensitive gene expression during aortic arch morphogenesis. Sci. Rep. 2018;8(1):16948. https://doi.org/10.1038/s41598-018-35127-7Goncharova I.A., Shipulina S.A., Sleptcov A.A., Zarubin A.A., Valiakhmetov N.R., Panfilov D.S. et al. Identification of variants of uncertain significance in the genes associated with thoracic aortic disease in russian patients with nonsyndromic sporadic subtypes of the disorder. Int. J. Mol. Sci. 2024;25(15):8315. https://doi.org/10.3390/ijms25158315Goncharova I.A., Shipulina S.A., Sleptcov A.A., Zarubin A.A., Valiakhmetov N.R., Panfilov D.S. et al. Identification of variants of uncertain significance in the genes associated with thoracic aortic disease in russian patients with nonsyndromic sporadic subtypes of the disorder. Int. J. Mol. Sci. 2024;25(15):8315. https://doi.org/10.3390/ijms25158315Despotes K.A., Zariwala M.A., Davis S.D., Ferkol T.W. Primary ciliary dyskinesia: a clinical review. Cells. 2024;13(11):974. https://doi.org/10.3390/cells13110974Despotes K.A., Zariwala M.A., Davis S.D., Ferkol T.W. Primary ciliary dyskinesia: a clinical review. Cells. 2024;13(11):974. https://doi.org/10.3390/cells13110974Bolkier Y., Barel O., Marek-Yagel D., Atias-Varon D., Kagan M., Vardi A. et al. Whole-exome sequencing reveals a monogenic cause in 56% of individuals with laterality disorders and associated congenital heart defects. J. Med. Genet. 2022;59(7):691–696. https://doi.org/10.1136/jmedgenet-2021-107775Bolkier Y., Barel O., Marek-Yagel D., Atias-Varon D., Kagan M., Vardi A. et al. Whole-exome sequencing reveals a monogenic cause in 56% of individuals with laterality disorders and associated congenital heart defects. J. Med. Genet. 2022;59(7):691–696. https://doi.org/10.1136/jmedgenet-2021-107775Sun C., Liu H., Si K., Wu Y., Zhao K., Xu R. et al. Meis2 represses the osteoblastic transdifferentiation of aortic valve interstitial cells through the Notch1/Twist1 pathway. Biochem. Biophys. Res. Commun. 2019;509(2):455–461. https://doi.org/10.1016/j.bbrc.2018.12.040Sun C., Liu H., Si K., Wu Y., Zhao K., Xu R. et al. Meis2 represses the osteoblastic transdifferentiation of aortic valve interstitial cells through the Notch1/Twist1 pathway. Biochem. Biophys. Res. Commun. 2019;509(2):455–461. https://doi.org/10.1016/j.bbrc.2018.12.040Ness S. VAT/GST harmonisation challenges for digital assets such as bitcoin and NFTs in the EU following Case C-264/14 (Skatteverket v David Hedqist). Int. Cybersecur. Law Rev. 2024;5(3):459–490. https://doi.org/10.1365/s43439-024-00124-2Ness S. VAT/GST harmonisation challenges for digital assets such as bitcoin and NFTs in the EU following Case C-264/14 (Skatteverket v David Hedqist). Int. Cybersecur. Law Rev. 2024;5(3):459–490. https://doi.org/10.1365/s43439-024-00124-2Cannarella R., Maniscalchi E.T., Condorelli R.A., Scalia M., Guerri G., La Vignera S. et al. Ultrastructural sperm flagellum defects in a patient with CCDC39 compound heterozygous mutations and primary ciliary dyskinesia/situs viscerum inversus. Front. Genet. 2020;11:974. https://doi.org/10.3389/fgene.2020.00974Cannarella R., Maniscalchi E.T., Condorelli R.A., Scalia M., Guerri G., La Vignera S. et al. Ultrastructural sperm flagellum defects in a patient with CCDC39 compound heterozygous mutations and primary ciliary dyskinesia/situs viscerum inversus. Front. Genet. 2020;11:974. https://doi.org/10.3389/fgene.2020.00974Czarnecki P.G., Gabriel G.C., Manning D.K., Sergeev M., Lemke K., Klena N.T. et al. ANKS6 is the critical activator of NEK8 kinase in embryonic situs determination and organ patterning. Nat. Commun. 2015;6:6023. https://doi.org/10.1038/ncomms7023Czarnecki P.G., Gabriel G.C., Manning D.K., Sergeev M., Lemke K., Klena N.T. et al. ANKS6 is the critical activator of NEK8 kinase in embryonic situs determination and organ patterning. Nat. Commun. 2015;6:6023. https://doi.org/10.1038/ncomms7023Eisenberger T., Decker C., Hiersche M., Hamann R.C., Decker E., Neuber S. et al. An efficient and comprehensive strategy for genetic diagnostics of polycystic kidney disease. PLoS One. 2015;10(2):e0116680. https://doi.org/10.1371/journal.pone.0116680Eisenberger T., Decker C., Hiersche M., Hamann R.C., Decker E., Neuber S. et al. An efficient and comprehensive strategy for genetic diagnostics of polycystic kidney disease. PLoS One. 2015;10(2):e0116680. https://doi.org/10.1371/journal.pone.0116680Taskiran E.Z., Korkmaz E., Gucer S., Kosukcu C., Kaymaz F., Koyunlar C. et al. Mutations in ANKS6 cause a nephronophthisis-like phenotype with ESRD. J. Am. Soc. Nephrol. 2014;25(8):1653–1661. https://doi.org/10.1681/ASN.2013060646Taskiran E.Z., Korkmaz E., Gucer S., Kosukcu C., Kaymaz F., Koyunlar C. et al. Mutations in ANKS6 cause a nephronophthisis-like phenotype with ESRD. J. Am. Soc. Nephrol. 2014;25(8):1653–1661. https://doi.org/10.1681/ASN.2013060646Huang Y., Chen L., Feng Z., Chen W., Yan S., Yang R. et al. EPCderived exosomal miR-1246 and miR-1290 regulate phenotypic changes of fibroblasts to endothelial cells to exert protective effects on myocardial infarction by targeting ELF5 and SP1. Front. Cell. Dev. Biol. 2021;9:647763. https://doi.org/10.3389/fcell.2021.647763Huang Y., Chen L., Feng Z., Chen W., Yan S., Yang R. et al. EPCderived exosomal miR-1246 and miR-1290 regulate phenotypic changes of fibroblasts to endothelial cells to exert protective effects on myocardial infarction by targeting ELF5 and SP1. Front. Cell. Dev. Biol. 2021;9:647763. https://doi.org/10.3389/fcell.2021.647763Li A.H., Hanchard N.A., Azamian M., D'Alessandro L.C.A., Coban-Akdemir Z., Lopez K.N. et al. Genetic architecture of laterality defects revealed by whole exome sequencing. Eur. J. Hum. Genet. 2019;27(4):563–573. https://doi.org/10.1038/s41431-018-0307-zLi A.H., Hanchard N.A., Azamian M., D'Alessandro L.C.A., Coban-Akdemir Z., Lopez K.N. et al. Genetic architecture of laterality defects revealed by whole exome sequencing. Eur. J. Hum. Genet. 2019;27(4):563–573. https://doi.org/10.1038/s41431-018-0307-z

The authors declare that there are no conflicts of interest present.