cardiotomskСибирский журнал клинической и экспериментальной медициныSiberian Journal of Clinical and Experimental Medicine2713-29272713-265XTSU publishing10.29001/2073-8552-2018-33-2-70-76cardiotomsk-454Research ArticleЭКСПЕРИМЕНТАЛЬНЫЕ ИССЛЕДОВАНИЯEXPERIMENTAL STUDIESФЕНОТИПИЧЕСКАЯ ГЕТЕРОГЕННОСТЬ СЕРДЕЧНЫХ МАКРОФАГОВ В ПОСТИНФАРКТНОЙ РЕГЕНЕРАЦИИ МИОКАРДА: ПЕРСПЕКТИВЫ КЛИНИЧЕСКИХ ИССЛЕДОВАНИЙPHENOTYPIC HETEROGENEITY OF CARDIAC MACROPHAGES DURING WOUND HEALING FOLLOWING MYOCARDIAL INFARCTION: PERSPECTIVES IN CLINICAL RESEARCHГомбожаповаА. Э.GombozhapovaA. E.

Гомбожапова Александра Энхэевна -  младший научный сотрудник отделения неотложной кардиологии НИИК, ТНИМЦ РАН; младший научный сотрудник Лаборатории трансляционной клеточной и молекулярной биомедицины НИТГУ.

634012, Томск, ул. Киевская, 111а; 634050, Томск, пр. Ленина, 36

Gombozhapova Aleksandra E. - Junior Research Worker of Emergency Cardiac Care Department, Cardiology Research Institute, TNRMC, RAS; Junior Research Worker of the Laboratory of Translational Cellular and Molecular Biomedicine at the NRTSU.

111a, Kievskaya str., Tomsk, 634012; 36, Lenin ave., Tomsk, 634050

gombozhapova@gmail.comРоговскаяЮ. В.RogovskayaYu. V.

Роговская Юлия Викторовна - кандидат медицинских наук, заведующая патологоанатомическим отделением НИИК, ТНИМЦ РАН; старший научный сотрудник Лаборатории трансляционной клеточной и молекулярной биомедицины НИТГУ.

634012, Томск, ул. Киевская, 111а; 634050, Томск, пр. Ленина, 36

Rogovskaya Yuliya V. - Cand. Sci. (Med.), Chief of Pathoanatomical Department, Cardiology Research Institute, TNRMC, RAS; Leading Research Officer of the Laboratory of Translational Cellular and Molecular Biomedicine, NRTSU.

111a, Kievskaya str., Tomsk, 634012; 36, Lenin ave., Tomsk, 634050

mynga@sibmail.comРебенковаМ. С.RebenkovaM. S.

Ребенкова Мария Сергеевна - младший научный сотрудник клинико-диагностической лаборатории НИИК, ТНИМЦ РАН; младший научный сотрудник Лаборатории трансляционной клеточной и молекулярной биомедицины НИТГУ.

634012, Томск, ул. Киевская, 111а; 634050, Томск, пр. Ленина, 36

Rebenkova Maria S. - Junior Research Worker of the Clinical Diagnostic Laboratory, Cardiology Research Institute, TNRMC, RAS; Junior Research Worker of the Laboratory of Translational Cellular and Molecular Biomedicine at the NRTSU.

111a, Kievskaya str., Tomsk, 634012; 36, Lenin ave., Tomsk, 634050

mariambf@mail.ruКжышковскаяЮ. Г.KzhyshkowskaJ. G.

Кжышковская Юлия Георгиевна - доктор биологических наук, профессор; заведующая отделом врожденного иммунитета и иммунологической толерантности Института трансфузионной медицины и иммунологии медицинского факультета Мангейм, Гейдельбергский университет; руководитель Лаборатории трансляционной клеточной и молекулярной биомедицины, НИТГУ.

634050, Томск, пр. Ленина, 36

Kzhyshkowska Julia G. - Dr. Sci. (Biol.), Professor, the Head of the Department of Innate Immunity and Tolerance at the Institute for Transfusion and Clinical Immunology, Medical Faculty Mannheim, University of Heidelberg; the Head of the Laboratory of Translational Cellular and Molecular Biomedicine at the NRTSU.

36, Lenin ave., Tomsk, 634050

julia.kzhyshkowska@googlemail.comРябовВ. В.RyabovV. V.

Рябов Вячеслав Валерьевич - доктор медицинских наук, руководитель отделения неотложной кардиологии НИИК, ТНИМЦ РАН; ведущий научный сотрудник Лаборатории трансляционной клеточной и молекулярной биомедицины НИТГУ; профессор кафедры кардиологии ФПК и ППС СГМУ МЗРФ.

Ryabov Vyacheslav V. - Dr. Sci. (Med.), Leading Research Officer, Chief of the Cardiac Emergency Department, Cardiology Research Institute, TNRMC, RAS; Leading Research Officer of the Laboratory of Translational Cellular and Molecular Biomedicine, NRTSU; Professor of Cardiology Department, SSMU.

111a, Kievskaya str., Tomsk, 634012; 36, Lenin ave., Tomsk, 634050; 2, Moskovsky tract, Tomsk, 6340500

rvvt@cardio-tomsk.ruНаучно-исследовательский институт кардиологии, Томский национальный исследовательский медицинский центр Российской академии наук; Национальный исследовательский Томский государственный университетРоссияCardiology Research Institute, Tomsk National Research Medical Centre, Russian Academy of Sciences; National Research Tomsk State UniversityRussian FederationНациональный исследовательский Томский государственный университетРоссияNational Research Tomsk State UniversityRussian FederationНаучно-исследовательский институт кардиологии, Томский национальный исследовательский медицинский центр Российской академии наук; Национальный исследовательский Томский государственный университет; Сибирский государственный медицинский университетРоссияCardiology Research Institute, Tomsk National Research Medical Centre, Russian Academy of Sciences; National Research Tomsk State University; Siberian State Medical UniversityRussian Federation2018150720183327076Copyright © Гомбожапова А.Э., Роговская Ю.В., Ребенкова М.С., Кжышковская Ю.Г., Рябов В.В., 20182018Гомбожапова А.Э., Роговская Ю.В., Ребенкова М.С., Кжышковская Ю.Г., Рябов В.В.Gombozhapova A.E., Rogovskaya Y.V., Rebenkova M.S., Kzhyshkowska J.G., Ryabov V.V.This work is licensed under a Creative Commons Attribution 4.0 License.https://www.sibjcem.ru/jour/article/view/454

Регенерация миокарда является одним из наиболее многообещающих направлений в профилактике развития неблагоприятного ремоделирования сердца. Макрофаги стали предметом научного интереса благодаря их важной роли в переходе воспалительной фазы постинфарктного восстановления миокарда в регенераторную. К настоящему времени результаты экспериментальных наработок по изучению фенотипической гетерогенности сердечных макрофагов пока не нашли своего отражения в клинических исследованиях.

Цель настоящего исследования: изучить фенотипическую гетерогенность сердечных макрофагов в процессе  постинфарктной регенерации миокарда, транслируя экспериментальные данные в клинические.

Материал и методы

Материал и методы. В исследование включен 41 больной с фатальным инфарктом миокарда I типа. Помимо патогистологического анализа был проведен иммуногистохимический анализ макрофагальной инфильтрации.  В качестве биомаркера клеток общей макрофагальной линии мы использовали CD68. CD163, CD206 и стабилин-1 были использованы как биомаркеры М2 клеток. Группу контроля составили 9 погибших пациентов, не имевших заболеваний сердечно-сосудистой системы.

Результаты

Результаты. Степень интенсивности макрофагальной инфильтрации увеличивалась в фазу регенерации. Нами выявлен бифазный ответ сердечных макрофагов в ответ на острую ишемию миокарда, продемонстрирована фенотипическая гетерогенность M2-клеток. Выявлено наличие сильной положительной корреляции между числом CD68+, CD163+, CD206+ и стабилин-1+ макрофагов и сроками ИМ.

Заключение

Заключение. Результаты нашей работы подтверждают перспективность дальнейшего изучения макрофагов, их фенотипов, механизмов активации и поляризации для последующей разработки и внедрения технологий, основанных на свойствах и функциях данных клеток, в клиническую практику.

Purpose

Purpose. Myocardial regeneration is one of the most ambitious goals in prevention of adverse cardiac remodeling. Macrophages play a key role in transition from inflammatory to regenerative phase during wound healing following myocardial infarction (MI). We have accumulated data on macrophage properties ex vivo and in cell culture. However, there is no clear information about phenotypic heterogeneity of cardiac macrophages in patients with MI. The purpose of the project was to assess cardiac macrophage infiltration during wound healing following myocardial infarction in clinical settings taking into consideration experimental knowledge.

Material and Methods

Material and Methods. The study included 41 patients with fatal MI type 1. In addition to routine analysis, macrophages infiltration was assessed by immunohistochemistry. We used CD68 as a marker for the cells of the macrophage lineage, while CD163, CD206, and stabilin-1 were considered as M2 macrophage biomarkers. Nine patients who died from noncardiovascular causes comprised the control group.

Results

Results. The intensity of cardiac macrophage infiltration was higher during the regenerative phase than during the inflammatory phase. Results of immunohistochemical analysis demonstrated the presence of phenotypic heterogeneity of cardiac macrophages in patients with MI. We noticed that numbers of CD68+, CD163+, CD206+, and stabilin-1+ macrophages depended on MI phase.

Conclusion

Conclusion. Our study supports prospects for implementation of macrophage phenotyping in clinic practice. Improved understanding of phenotypic heterogeneity might become the basis of a method to predict adverse cardiac remodeling and the first step in developing myocardial regeneration target therapy.

инфаркт миокардаремоделирование сердцамакрофагисердечная недостаточностьбиомаркерыmyocardial infarctioncardiac remodelingheart failuremacrophagesbiomarkersReferencesSnyder R. J., Lantis J., Kirsner R. S., Shah V., Molyneaux M., Carter M. J. Macrophages: a review of their role in wound healing and their therapeutic use. Wound Repair Regen. 2016; 24(4): 613–629. DOI: 10.1111/wrr.12444.Snyder R. J., Lantis J., Kirsner R. S., Shah V., Molyneaux M., Carter M. J. Macrophages: a review of their role in wound healing and their therapeutic use. Wound Repair Regen. 2016; 24(4): 613–629. DOI: 10.1111/wrr.12444.Gombozhapova A., Rogovskaya Yu., Shurupov V., Rebenkova M., Kzhyshkowska J., Popov S. V., Karpov R. S., Ryabov V. Macrophage activation and polarization in post-infarction cardiac remodeling. J. Biomed. Sci. 2017; 24(1): 13. DOI: 10.1186/s12929-017-0322-3.Gombozhapova A., Rogovskaya Yu., Shurupov V., Rebenkova M., Kzhyshkowska J., Popov S. V., Karpov R. S., Ryabov V. Macrophage activation and polarization in post-infarction cardiac remodeling. J. Biomed. Sci. 2017; 24(1): 13. DOI: 10.1186/s12929-017-0322-3.Nahrendorf M., Swirski F. K., Aikawa E., Stangenberg L., Wurdinger T., Figueiredo J. L., Libby P., Weissleder R., Pittet M. J. The healing myocardium sequentially mobilizes two monocyte subsets with divergent and complementary functions. J. Exp. Med. 2007; 204(12): 3037–3047. DOI: 10.1084/jem.20070885.Nahrendorf M., Swirski F. K., Aikawa E., Stangenberg L., Wurdinger T., Figueiredo J. L., Libby P., Weissleder R., Pittet M. J. The healing myocardium sequentially mobilizes two monocyte subsets with divergent and complementary functions. J. Exp. Med. 2007; 204(12): 3037–3047. DOI: 10.1084/jem.20070885.Рябов В. В., Гомбожапова А. Э., Роговская Ю. В., Иванюк Е. Э., Кжышковская Ю. Г., Карпов Р. С. Функциональная пластичность моноцитов/макрофагов в процессах восстановительной регенерации и постинфарктного ремоделирования сердца. Иммунология. 2016; 37: 305–312. DOI: 10.18821/0206-4952-2016-37-6-305-311.Ryabov V. V., Gombozhapova A. E., Rogovskaya Y. V., Ivanyuk E. E., Kzhyshkowska J. G., Karpov R. S. Functional plasticity of monocytes/macrophages in post-infarction cardiac regeneration and remodeling. Immunologiya. 2016; 37: 305–312 (In Russ). DOI: 10.18821/0206-4952-2016-37-6-305-311.Troidl C., Mollmann H., Nef H., Masseli F., Voss S., Szardien S., Willmer M., Rolf A., Rixe J., Troidl K., Kostin S., Hamm C., Elsässer A. Classically and alternatively activated macrophages contribute to tissue remodelling after myocardial infarction. J. Cell. Mol. Med. 2009; 13: 3485–3496. DOI: 10.1111/j.15824934.2009.00707.x.Troidl C., Mollmann H., Nef H., Masseli F., Voss S., Szardien S., Willmer M., Rolf A., Rixe J., Troidl K., Kostin S., Hamm C., Elsässer A. Classically and alternatively activated macrophages contribute to tissue remodelling after myocardial infarction. J. Cell. Mol. Med. 2009; 13: 3485–3496. DOI: 10.1111/j.15824934.2009.00707.x.Xue J., Schmidt S. V., Sander J., Draffehn A., Krebs W., Quester I., De Nardo D., Gohel T. D., Emde M., Schmidleithner L., Ganesan H., Nino-Castro A., Mallmann M. R., Labzin L., Theis H., Kraut M., Beyer M., Latz E., Freeman T. C., Ulas T., Schultze J. L. Transcriptome-based network analysis reveals a spectrum model of human macrophage activation. Immunity. 2014; 40(2): 274–288. DOI: 10.1016/j.immuni.2014.01.006.Xue J., Schmidt S. V., Sander J., Draffehn A., Krebs W., Quester I., De Nardo D., Gohel T. D., Emde M., Schmidleithner L., Ganesan H., Nino-Castro A., Mallmann M. R., Labzin L., Theis H., Kraut M., Beyer M., Latz E., Freeman T. C., Ulas T., Schultze J. L. Transcriptome-based network analysis reveals a spectrum model of human macrophage activation. Immunity. 2014; 40(2): 274–288. DOI: 10.1016/j.immuni.2014.01.006.Ginhoux F., Schultze J. L., Murray P. J., Ochando J., Biswas S. K. New insights into the multidimensional concept of macrophage ontogeny, activation and function. Nat. Immunol. 2016; 17: 34– 40. DOI: 10.1038/ni.3324.Ginhoux F., Schultze J. L., Murray P. J., Ochando J., Biswas S. K. New insights into the multidimensional concept of macrophage ontogeny, activation and function. Nat. Immunol. 2016; 17: 34– 40. DOI: 10.1038/ni.3324.Gratchev A., Sobenin I., Orekhov A., Kzhyshkowska J. Monocytes as a diagnostic marker of cardiovascular diseases. Immunobiology. 2012; 217: 476–482. DOI: 10.1016/j.imbio.2012.01.008.Gratchev A., Sobenin I., Orekhov A., Kzhyshkowska J. Monocytes as a diagnostic marker of cardiovascular diseases. Immunobiology. 2012; 217: 476–482. DOI: 10.1016/j.imbio.2012.01.008.Nahrendorf M., Swirski F. K. Monocyte and macrophage heterogeneity in the heart. Circ Res. 2013; 112(12): 1624–1633. DOI: 10.1161/CIRCRESAHA.113.300890.Nahrendorf M., Swirski F. K. Monocyte and macrophage heterogeneity in the heart. Circ Res. 2013; 112(12): 1624–1633. DOI: 10.1161/CIRCRESAHA.113.300890.Kzhyshkowska J., Gratchev A., Goerdt S. Stabilin-1, a homeostatic scavenger receptor with multiple functions. J. Cell. Mol. Med. 2006; 10: 635–649.Kzhyshkowska J., Gratchev A., Goerdt S. Stabilin-1, a homeostatic scavenger receptor with multiple functions. J. Cell. Mol. Med. 2006; 10: 635–649.Mitrofanova I., Zavyalova M., Telegina N., Buldakov M., Riabov V., Cherdyntseva N., Kzhyshkowska J. Tumor-associated macrophages in human breast cancer parenchyma negatively correlate with lymphatic metastasis after neoadjuvant chemotherapy. Immunobiology. 2017; 222: 101–109. DOI: 10.1016/j.imbio.2016.08.001.Mitrofanova I., Zavyalova M., Telegina N., Buldakov M., Riabov V., Cherdyntseva N., Kzhyshkowska J. Tumor-associated macrophages in human breast cancer parenchyma negatively correlate with lymphatic metastasis after neoadjuvant chemotherapy. Immunobiology. 2017; 222: 101–109. DOI: 10.1016/j.imbio.2016.08.001.McCurdy S. M., Dai Q., Zhang J., Zamilpa R., Ramirez T. A., Dayah T., Nguyen N., Jin Y. F., Bradshaw A. D., Lindsey M. L. SPARC mediates early extracellular matrix remodeling following myocardial infarction. Am. J. Physiol. Heart Circ. Physiol. 2011; 301: 497–505. DOI: 10.1152/ajpheart.01070.2010.McCurdy S. M., Dai Q., Zhang J., Zamilpa R., Ramirez T. A., Dayah T., Nguyen N., Jin Y. F., Bradshaw A. D., Lindsey M. L. SPARC mediates early extracellular matrix remodeling following myocardial infarction. Am. J. Physiol. Heart Circ. Physiol. 2011; 301: 497–505. DOI: 10.1152/ajpheart.01070.2010.Riabov V., Yin S., Song B., Avdic A., Schledzewski K., Ovsiy I., Gratchev A., Llopis Verdiell M., Sticht C., Schmuttermaier C., Schönhaber H., Weiss C., Fields A. P., Simon-Keller K., Pfister F., Berlit S., Marx A., Arnold B., Goerdt S., Kzhyshkowska J. Stabilin-1 is expressed in human breast cancer and supports tumor growth in mammary adenocarcinoma mouse model. Oncotarget. 2016; 7: 31097–31110. DOI: 10.18632/oncotarget.8857.Riabov V., Yin S., Song B., Avdic A., Schledzewski K., Ovsiy I., Gratchev A., Llopis Verdiell M., Sticht C., Schmuttermaier C., Schönhaber H., Weiss C., Fields A. P., Simon-Keller K., Pfister F., Berlit S., Marx A., Arnold B., Goerdt S., Kzhyshkowska J. Stabilin-1 is expressed in human breast cancer and supports tumor growth in mammary adenocarcinoma mouse model. Oncotarget. 2016; 7: 31097–31110. DOI: 10.18632/oncotarget.8857.Kzhyshkowska J. Multifunctional receptor stabilin-1 in homeostasis and disease. Scientific World Journal. 2010; 10: 2039–2053. DOI: 10.1100/tsw.2010.189.Kzhyshkowska J. Multifunctional receptor stabilin-1 in homeostasis and disease. Scientific World Journal. 2010; 10: 2039–2053. DOI: 10.1100/tsw.2010.189.Gratchev A., Ovsiy I., Manousaridis I., Riabov V., Orekhov A., Kzhyshkowska J. Novel monocyte biomarkers of atherogenic conditions. Curr. Pharm. Des. 2013; 19: 5859–5864.Gratchev A., Ovsiy I., Manousaridis I., Riabov V., Orekhov A., Kzhyshkowska J. Novel monocyte biomarkers of atherogenic conditions. Curr. Pharm. Des. 2013; 19: 5859–5864.Гомбожапова А. Э., Роговская Ю. В., Ребенкова М. С., Шурупов В. С., Кжышковская Ю. Г., Рябов В. В. Стабилин-1позитивные макрофаги в миокарде пациентов с фатальным исходом инфаркта миокарда. Сибирский медицинский журнал. 2016; 31(2): 100–103.Gombozhapova A. E., Rogovskaya Yu. V., Rebenkova M. S., Shurupov V. S., Kzhyshkowska Yu. G., Ryabov V. V. Мyocardial stabilin1-positive macrophages in patients with fatal myocardial infarction. Sibirskiy medicinskiy zhurnal = Siberian Medical Journal. 2016;31(2):100–103 (In Russ).Potapov E., Wassilew K., Krabatsch T., Dandel M., Song B., Mickley A., Schmuttermaier C., Gratchev A., Hetzer R., Kzhyshkowska J. Association of alternatively activated macrophages with unbalanced immune reactions and fibrosis in myocardium of dilatative cardiomyopathy patients with left ventricular assist device implantation. Eur. Heart J. 2013, abstract: p4198. DOI: 10.1093/eurheartj/eht309.P4198.Potapov E., Wassilew K., Krabatsch T., Dandel M., Song B., Mickley A., Schmuttermaier C., Gratchev A., Hetzer R., Kzhyshkowska J. Association of alternatively activated macrophages with unbalanced immune reactions and fibrosis in myocardium of dilatative cardiomyopathy patients with left ventricular assist device implantation. Eur. Heart J. 2013, abstract: p4198. DOI: 10.1093/eurheartj/eht309.P4198.Керчева М. А., Рябова Т. Р., Рябов В. В., Карпов Р. С. Динамика показателей стандартной и 2D speckle tracking эхокардиографии у пациентов с острым первичным передним инфарктом миокарда с подъемом сегмента ST. Сибирский медицинский журнал. 2016; 31(2): 43–47.Kercheva M. A., Ryabova T. R., Ryabov V. V., Karpov R. S. Dynamics in parameters of standard and 2D speckle tracking echocardiography in patients with acute primary anterior STEMI. Sibirskiy medicinskiy zhurnal = Siberian Medical Journal. 2016; 31(2):43–47 (In Russ).

The authors declare that there are no conflicts of interest present.