cardiotomskСибирский журнал клинической и экспериментальной медициныSiberian Journal of Clinical and Experimental Medicine2713-29272713-265XTSU publishing10.29001/2073-8552-2020-35-2-66-74cardiotomsk-977Research ArticleКЛИНИЧЕСКИЕ ИССЛЕДОВАНИЯCLINICAL STUDIESРоль провоспалительных цитокинов в развитии антрациклин-индуцированной сердечной недостаточностиThe role of proinflammatory cytokines in the development of anthracycline-induced heart failurehttps://orcid.org/0000-0003-0721-0038ТепляковА. Т.TeplyakovA. T.

д-р мед. наук, профессор, заслуженный деятель науки РФ, главный научный сотрудник,

634012, Томск, ул. Киевская, 111а

Dr. Sci. (Med.), Professor, Honored Scientist of the Russian Federation, Chief Research Scientist,

111a, Kievskaya str., Tomsk, 634012

vgelen1970@gmail.ruhttps://orcid.org/0000-0002-7777-6419ШиловС. Н.ShilovS. N.

д-р мед. наук, доцент кафедры патологической физиологии и клинической патофизиологии,

630091, Новосибирск, Красный пр., 52

Dr. Sci. (Med.), Associate Professor, Department of Pathological Physiology and Clinical Pathophysiology,

52, Krasniy pr., Novosibirsk, 630091

newsib54@gmail.comhttps://orcid.org/0000-0003-2645-162XПоповаА. А.PopovaA. A.

д-р мед. наук, заведующий кафедрой поликлинической терапии и общей врачебной практики,

630091, Новосибирск, Красный пр., 52

Dr. Sci. (Med.), Head of the Department of Policlinic Therapy and General Medical Practice,

52, Krasniy pr., Novosibirsk, 630091

ann24@ngs.ruhttps://orcid.org/0000-0002-9630-0213БерезиковаЕ. Н.BerezikovaE. N.

д-р мед. наук, доцент кафедры поликлинической терапии и общей врачебной практики,

630091, Новосибирск, Красный пр., 52

Dr. Sci. (Med.), Assistant Professor, Department of Policlinic Therapy and General Medical Practice,

52, Krasniy pr., Novosibirsk, 630091

berezikova@ngs.ruhttps://orcid.org/0000-0003-4019-3735ГраковаЕ. В.GrakovaE. V.

д-р мед. наук, ведущий научный сотрудник, отделение патологии миокарда, 

634012, Томск, ул. Киевская, 111а

Dr. Sci. (Med.), Leading Research Scientist, Cardiology Research Institute,

111a, Kievskaya str., Tomsk, 634012

gev@cardio-tomsk.ruhttps://orcid.org/0000-0003-3102-8156НеупокоеваМ. Н.NeupokoevaM. N.

ассистент, кафедра поликлинической терапии и общей врачебной практики,

630091, Новосибирск, Красный пр., 52

Assistant Professor, Department of Policlinic Therapy and General Medical Practice,

52, Krasniy pr., Novosibirsk, 630091

maria.neupokoeva@mail.ruhttps://orcid.org/0000-0002-2285-6438КопьеваК. В.KopevaK. V.

канд. мед. наук, младший научный сотрудник, отделение патологии миокарда,

634012, Томск, ул. Киевская, 111а

Cand. Sci. (Med.), Junior Research Scientist, Cardiology Research Institute,

111a, Kievskaya str., Tomsk, 634012

kristin-kop@inbox.ruhttps://orcid.org/0000-0002-4223-3457РатушнякЕ. Т.RatushnyakE. T.

врач по спортивной медицине,

630091, Новосибирск, ул. Гоголя, 3а

Sports Medicine Doctor,

3а, Gogol str., Novosibirsk, 630091

lalala777elena@yandex.ruhttps://orcid.org/0000-0001-8387-195XСтепачевЕ. И.StepachevE. I.

студент лечебного факультета,

630091, Новосибирск, Красный пр., 52

Student, Faculty of Medicine,

52, Krasniy pr., Novosibirsk, 630091

stepachev.egor@yandex.ruНаучно-исследовательский институт кардиологии, Томский национальный исследовательский медицинский центр Российской академии наукРоссияCardiology Research Institute, Tomsk National Research Medical Center, Russian Academy of SciencesRussian FederationНовосибирский государственный медицинский университет Министерства здравоохранения Российской ФедерацииРоссияNovosibirsk State Medical UniversityRussian FederationГосударственный Новосибирский областной врачебно-физкультурный диспансерРоссияState Novosibirsk Regional Medical and Physical Education DispensaryRussian Federation2020060720203526674Copyright © Тепляков А.Т., Шилов С.Н., Попова А.А., Березикова Е.Н., Гракова Е.В., Неупокоева М.Н., Копьева К.В., Ратушняк Е.Т., Степачев Е.И., 20202020Тепляков А.Т., Шилов С.Н., Попова А.А., Березикова Е.Н., Гракова Е.В., Неупокоева М.Н., Копьева К.В., Ратушняк Е.Т., Степачев Е.И.Teplyakov A.T., Shilov S.N., Popova A.A., Berezikova E.N., Grakova E.V., Neupokoeva M.N., Kopeva K.V., Ratushnyak E.T., Stepachev E.I.Данная работа распространяется под лицензией Creative Commons Attribution 4.0.This work is licensed under a Creative Commons Attribution 4.0 License.https://www.sibjcem.ru/jour/article/view/977Цель

Цель: изучить патогенетическую и прогностическую роль цитокинов (фактора некроза опухоли-α – ФНО-α и интерлейкина-1β – ИЛ-1β) при развитии антрациклин-индуцированной хронической сердечной недостаточности (ХСН).

Материал и методы

Материал и методы. Обследованы 176 женщин с раком молочной железы (РМЖ), получавших антрациклиновые антибиотики в составе схем полихимиотерапии (ПХТ). По итогам обследования через 12 мес. после окончания ПХТ пациентки, находящиеся в состоянии ремиссии основного заболевания, были разделены на 2 группы: больные с развитием кардиотоксического ремоделирования (группа 1 – 52 человека) и женщины с сохраненной функцией сердца (группа 2 – 124 человека). Всем больным до начала курса химиотерапии, в динамике лечения антрациклинами и после терапии проводили эхокардиографическое (ЭхоКГ) исследование. Биохимическое исследование крови для определения уровней ФНО-α и ИЛ-1β осуществляли до начала курса ПХТ, после завершения ПХТ и через 12 мес. после завершения ПХТ. Определение полиморфизмов генов ФНО-α (–308G/A, rs1800629) и ИЛ-1β (+3953, rs1143634) проводили методом полимеразной цепной реакции.

Результаты

Результаты. В группе 1 более высокий уровень ФНО-α и ИЛ-1β ассоциировался с развитием ХСН через 12 мес. после окончания ПХТ. Уровень ФНО-α более 7,5 пг/мл (чувствительность – 44,2%, специфичность – 75,8%, AUС = 0,600; 95% CI = 0,524–0,673; р = 0,035) после завершения курса ПХТ позволил с наибольшей вероятностью прогнозировать развитие сердечно-сосудистых осложнений у женщин, получавших терапию антрациклинами. Исследование не выявило значимых различий в распределении частот встречаемости генотипов полиморфизма 308G/A (rs1800629) гена ФНО-α и полиморфизма +3953 (rs1143634) гена ИЛ-1β в исследованных группах.

Заключение

Заключение. У больных с РМЖ и развившейся антрациклин-индуцированной ХСН через 12 мес. после окончания ПХТ выявляется повышенный уровень ФНО-α и ИЛ-1β, что свидетельствует о патогенетической роли провоспалительных цитокинов в развитии поражения сердца при терапии антрациклинами. 

Objective

Objective. To study the pathogenetic and prognostic role of cytokines (tumor necrosis factor-α (TNF-α) and interleukin-1β (IL-1β)) in the development of anthracycline-induced chronic heart failure (CHF).

Material and Methods

Material and Methods. A total of 176 women with breast cancer who received anthracycline antibiotics as a part of polychemotherapy regimens were examined. Upon examination, the patients in remission were divided into two groups within 12 months after the completion of chemotherapy: patients with the development of cardiotoxic remodeling (group 1, n = 52) and women with preserved cardiac function (group 2, n = 124). All patients received echocardiography study before, during, and after chemotherapy. Biochemical blood tests were done to determine the levels of TNF-α and IL-1β before chemotherapy, immediately after it, and 12 months after chemotherapy completion. Determination of polymorphisms of the TNF-α (–308G/A, rs1800629) and IL-1β genes (+3953, rs1143634) was carried out by polymerization chain reaction.

Results

Results. A higher level of TNF-α and IL-1β in group 1 was associated with the development of heart failure 12 months after the end of chemotherapy. The level of TNF-α over 7.5 pg/mL after the completion of chemotherapy allowed to predict the development of cardiovascular complications in women receiving anthracycline therapy with sensitivity of 44.2% and specificity of 75.8% (AUS = 0.600; 95% CI = 0.524–0.673; p = 0.035). The study did not reveal any significant differences in the frequency distribution for genotypes of 308G/A polymorphism (rs1800629) of the TNF-α gene and +3953 (rs1143634) polymorphism of the IL-1β gene in the studied groups.

Conclusion

Conclusion. Patients with breast cancer who developed anthracycline-induced heart failure 12 months after the end of chemotherapy had the increased levels of TNF-α and IL-1β suggesting the pathogenetic role of proinflammatory cytokines in the development of cardiac injury during anthracycline therapy. 

кардиотоксичностьантрациклинысердечная недостаточностьцитокиныфактор некроза опухоли-αинтерлейкин-1βcardiotoxicityanthracyclinesheart failurecytokinestumor necrosis factor-αinterleukin-1βReferencesDeSantis C.E., Lin C.C., Mariotto A.B., Siegel R.L., Stein K.D., Kramer J.L. et al. Cancer treatment and survivorship statistics, 2014. CA Cancer J. Clin. 2014;64(4):252–271. DOI: 10.3322/caac.21235.DeSantis C.E., Lin C.C., Mariotto A.B., Siegel R.L., Stein K.D., Kramer J.L. et al. Cancer treatment and survivorship statistics, 2014. CA Cancer J. Clin. 2014;64(4):252–271. DOI: 10.3322/caac.21235.Force T., Kolaja K.L. Cardiotoxicity of kinase inhibitors: the prediction and translation of preclinical models to clinical outcomes. Nat. Rev. Drug. Discov. 2011;10(2):111–126. DOI: 10.1038/nrd3252.Force T., Kolaja K.L. Cardiotoxicity of kinase inhibitors: the prediction and translation of preclinical models to clinical outcomes. Nat. Rev. Drug. Discov. 2011;10(2):111–126. DOI: 10.1038/nrd3252.Васюк Ю.А., Школьник Е.Л., Несветов В.В., Школьник Л.Д., Варлан Г.В. Кардиоонкология: современные аспекты профилактики антрациклиновой кардиотоксичности. Кардиология. 2016;56(12): 72–79. DOI: 10.18565/cardio.2016.12.72-79.Vasyuk Yu.A., Shkolnik E.L., Nesterov V.V. Shkolnik L.D., Varlan G.V. Cardiooncology: Current aspects of prevention of anthracycline toxicity. Kardiologiia. 2016;56(12):72–79 (In Russ.). DOI: 10.18565/cardio.2016.12.72-79.Zamorano J.L., Lancellotti P., Munoz D. R., Aboyans V., Asteggiano R., Galderisi M. et al. 2016 ESC Position Paper on cancer treatments and cardiovascular toxicity developed under the auspices of the ESC Committee for Practice Guidelines: The Task Force for cancer treatments and cardiovascular toxicity of the European Society of Cardiology (ESC). Eur. Heart. J. 2016;37(36):2768–2801. DOI: 10.1093/eurheartj/ehw211.Zamorano J.L., Lancellotti P., Munoz D. R., Aboyans V., Asteggiano R., Galderisi M. et al. 2016 ESC Position Paper on cancer treatments and cardiovascular toxicity developed under the auspices of the ESC Committee for Practice Guidelines: The Task Force for cancer treatments and cardiovascular toxicity of the European Society of Cardiology (ESC). Eur. Heart. J. 2016;37(36):2768–2801. DOI: 10.1093/eurheartj/ehw211.Almuwaqqat Z., Meisel J.L., Barac A., Parashar S. Breast cancer and heart failure. Heart Fail. Clin. 2019;15(1):65–75. DOI: 10.1016/j.hfc.2018.08.007.Almuwaqqat Z., Meisel J.L., Barac A., Parashar S. Breast cancer and heart failure. Heart Fail. Clin. 2019;15(1):65–75. DOI: 10.1016/j.hfc.2018.08.007.Тепляков А.Т., Шилов С.Н., Попова А.А., Гракова Е.В., Березикова Е.Н., Неупокоева М.Н. и др. Состояние сердечно-сосудистой системы у больных с антрациклиновой кардиомиопатией. Бюллетень сибирской медицины. 2017;16(3):127–136. DOI: 10.20538/1682-0363-2017-3-127–136.Teplyakov A.T., Shilov S.N., Popova A.A. Grakova E.V., Berezikova E.N., Neupokoeva M.N. et al. The cardiovascular system in patients with anthracycline cardiomiopathy. Bulletin of Siberian Medicine. 2017;16(3):127– 136 (In Russ.). DOI: 10.20538/1682-0363-2017-3-127–136.Siegel R., DeSantis C., Virgo K., Stein K., Mariotto A., Smith T. et al. Cancer treatment and survivorship statistics, 2012. CA Cancer. J. Clin. 2012;62(4):220–241. DOI: 10.3322/caac.21149.Siegel R., DeSantis C., Virgo K., Stein K., Mariotto A., Smith T. et al. Cancer treatment and survivorship statistics, 2012. CA Cancer. J. Clin. 2012;62(4):220–241. DOI: 10.3322/caac.21149.Ning Y., Shen Q., Herrick K., Mikkelsen R., Anscher M., Houlihan R. et al. Abstract LB-39: Cause of death in cancer survivors. Cancer Research. 2012;72(8):LB-339-LB-339. DOI:10.1158/1538-7445.AM2012-LB-339.Ning Y., Shen Q., Herrick K., Mikkelsen R., Anscher M., Houlihan R. et al. Abstract LB-39: Cause of death in cancer survivors. Cancer Research. 2012;72(8):LB-339-LB-339. DOI:10.1158/1538-7445.AM2012-LB-339.Yndestad A., Damas J.K., Oie E., Ueland T., Gullestad L., Aukrust P. Role of inflammation in the progression of heart failure. Curr. Cardiol. Rep. 2007;9(3):236–241. DOI: 10.1007/bf02938356.Yndestad A., Damas J.K., Oie E., Ueland T., Gullestad L., Aukrust P. Role of inflammation in the progression of heart failure. Curr. Cardiol. Rep. 2007;9(3):236–241. DOI: 10.1007/bf02938356.Von Haehling S., Jankowska E.A., Anker S.D. Tumor necrosis factor-alpha and the failing heart: Pathophysiology and therapeutic implications. Basic Res. Cardiol. 2004;99(1):18–28. DOI: 10.1007/s00395-003-0433-8.Von Haehling S., Jankowska E.A., Anker S.D. Tumor necrosis factor-alpha and the failing heart: Pathophysiology and therapeutic implications. Basic Res. Cardiol. 2004;99(1):18–28. DOI: 10.1007/s00395-003-0433-8.Mantovani A., Dinarello C.A., Molgora M., Garlanda C. Interleukin-1 and related cytokines in the regulation of inflammation and immunity. Immunity. 2019;50(4):778–795. DOI: 10.1016/j.immuni.2019.03.012.Mantovani A., Dinarello C.A., Molgora M., Garlanda C. Interleukin-1 and related cytokines in the regulation of inflammation and immunity. Immunity. 2019;50(4):778–795. DOI: 10.1016/j.immuni.2019.03.012.Latkovskis G., Licis N., Kalnins U. C-reactive protein levels and common polymorphisms of the interleukin-1 gene cluster and interleukin-6 gene in patients with coronary heart disease. Eur. J. Immunogenet. 2004;31(5):207–213. DOI: 10.1111/j.1365-2370.2004.00476.x.Latkovskis G., Licis N., Kalnins U. C-reactive protein levels and common polymorphisms of the interleukin-1 gene cluster and interleukin-6 gene in patients with coronary heart disease. Eur. J. Immunogenet. 2004;31(5):207–213. DOI: 10.1111/j.1365-2370.2004.00476.x.Wilson A.G., Symons J.A., McDowell T.L., McDevitt H.O., Duff G.W. Effects of a polymorphism in the human tumor necrosis factor alpha promoter on transcriptional activation. PNAS. 1997;94(7):3195–3199. DOI: 10.1073/pnas.94.7.3195.Wilson A.G., Symons J.A., McDowell T.L., McDevitt H.O., Duff G.W. Effects of a polymorphism in the human tumor necrosis factor alpha promoter on transcriptional activation. PNAS. 1997;94(7):3195–3199. DOI: 10.1073/pnas.94.7.3195.Schubert C., Hong S., Natarajan L., Mills P.J., Dimsdale J.E. The association between fatigue and inflammatory marker levels in cancer patients: A quantitative review. Brain, Behavior, and Immunity. 2007;21(4):413–427. DOI: 10.1016/j.bbi.2006.11.004.Schubert C., Hong S., Natarajan L., Mills P.J., Dimsdale J.E. The association between fatigue and inflammatory marker levels in cancer patients: A quantitative review. Brain, Behavior, and Immunity. 2007;21(4):413–427. DOI: 10.1016/j.bbi.2006.11.004.Chiosi E., Spina A., Sorrentino A., Romano M., Sorvillo L., Senatore G. et al. Change in TNF-alpha receptor expression is a relevant event in doxorubicin-induced H9c2 cardiomyocyte cell death. J. Interferon Cytokine Res. 2007;27(7):589–597. DOI: 10.1089/jir.2006.0161.Chiosi E., Spina A., Sorrentino A., Romano M., Sorvillo L., Senatore G. et al. Change in TNF-alpha receptor expression is a relevant event in doxorubicin-induced H9c2 cardiomyocyte cell death. J. Interferon Cytokine Res. 2007;27(7):589–597. DOI: 10.1089/jir.2006.0161.Chung W.B., Youn H.J. Pathophysiology and preventive strategies of anthracycline-induced cardiotoxicity. Korean J. Intern. Med. 2016;31(4):625– 633. DOI: 10.3904/kjim.2016.017.Chung W.B., Youn H.J. Pathophysiology and preventive strategies of anthracycline-induced cardiotoxicity. Korean J. Intern. Med. 2016;31(4):625– 633. DOI: 10.3904/kjim.2016.017.Rochette L., Guenancia C., Gudjoncik A., Hachet O., Zeller M., Cottin Y. et al. Anthracyclines/trastuzumab: New aspects of cardiotoxicity and molecular mechanisms. Trends Pharmacol. Sci. 2015;36(6):326–348. DOI: 10.1016/j.tips.2015.03.005.Rochette L., Guenancia C., Gudjoncik A., Hachet O., Zeller M., Cottin Y. et al. Anthracyclines/trastuzumab: New aspects of cardiotoxicity and molecular mechanisms. Trends Pharmacol. Sci. 2015;36(6):326–348. DOI: 10.1016/j.tips.2015.03.005.Salazar-Mendiguchía J., González-Costello J., Roca J., Ariza-Sole A., Manito N., Cequier A. Anthracycline-mediated cardiomyopathy: Basic molecular knowledge for the cardiologist. Arch. Cardiol. Mex. 2014;84(3):218–223. DOI: 10.1016/j.acmx.2013.08.006.Salazar-Mendiguchía J., González-Costello J., Roca J., Ariza-Sole A., Manito N., Cequier A. Anthracycline-mediated cardiomyopathy: Basic molecular knowledge for the cardiologist. Arch. Cardiol. Mex. 2014;84(3):218–223. DOI: 10.1016/j.acmx.2013.08.006.L’Ecuyer T., Sanjeev S., Thomas R., Novak R., Das L., Campbell W. et al. DNA damage is an early event in doxorubicin-induced cardiac myocyte death. Am. J. Physiol. Heart Circ. Physiol. 2006;291(3):1273–1280. DOI: 10.1152/ajpheart.00738.2005.L’Ecuyer T., Sanjeev S., Thomas R., Novak R., Das L., Campbell W. et al. DNA damage is an early event in doxorubicin-induced cardiac myocyte death. Am. J. Physiol. Heart Circ. Physiol. 2006;291(3):1273–1280. DOI: 10.1152/ajpheart.00738.2005.Octavia Y., Tocchetti C.G., Gabrielson K.L., Janssens S., Crijns H.J., Moens A.L. Doxorubicin-induced cardiomyopathy: from molecular mechanisms to therapeutic strategies. J. Mol. Cell. Cardiol. 2012;52(6):1213– 1225. DOI: 10.1016/j.yjmcc.2012.03.006.Octavia Y., Tocchetti C.G., Gabrielson K.L., Janssens S., Crijns H.J., Moens A.L. Doxorubicin-induced cardiomyopathy: from molecular mechanisms to therapeutic strategies. J. Mol. Cell. Cardiol. 2012;52(6):1213– 1225. DOI: 10.1016/j.yjmcc.2012.03.006.Levkau B., Schäfers M., Wohlschlaeger J., von Wnuck Lipinski K., Keul P., Hermann S. et al. Survivin determines cardiac function by controlling total cardiomyocyte number. Circulation. 2008;117(12):1583–1593. DOI: 10.1161/CIRCULATIONAHA.107.734160.Levkau B., Schäfers M., Wohlschlaeger J., von Wnuck Lipinski K., Keul P., Hermann S. et al. Survivin determines cardiac function by controlling total cardiomyocyte number. Circulation. 2008;117(12):1583–1593. DOI: 10.1161/CIRCULATIONAHA.107.734160.Adamopoulos S., Parissis J.T., Georgiadis M., Karatzas D., Paraskevaidis J., Kroupis C. Growth hormone administration reduces circulating proinflammatory cytokines and soluble Fas/soluble Fas ligand system in patients with chronic heart failure secondary to idiopathic dilated cardiomyopathy. Am. Heart J. 2002;144(2):359–364. DOI: 10.1067/mhj.2002.124052.Adamopoulos S., Parissis J.T., Georgiadis M., Karatzas D., Paraskevaidis J., Kroupis C. Growth hormone administration reduces circulating proinflammatory cytokines and soluble Fas/soluble Fas ligand system in patients with chronic heart failure secondary to idiopathic dilated cardiomyopathy. Am. Heart J. 2002;144(2):359–364. DOI: 10.1067/mhj.2002.124052.

The authors declare that there are no conflicts of interest present.