Анализ изменения коэффициента инактивации серотонина в структурах головного мозга при одновременном моделировании хронической нейрогенной боли и злокачественной неоплазии

Введение. Хронический болевой синдром при развитии злокачественных новообразований имеет сложный полиэтиологический характер. Изучение патогенетических механизмов боли на фоне роста перевиваемой опухоли в эксперименте может открыть широкие перспективы для создания новых отечественных анальгезирующих препаратов для применения в онкологии. Цель исследования: изучить коэффициент инактивации серотонина (КИС) – соотношение серотонина (S) и его основного метаболита – 5-гидроксииндолуксусной кислоты (S-OH) в зонах головного мозга (кора, гипоталамус) при одновременном моделировании хронической нейрогенной боли и злокачественной неоплазии.

Материал и методы. Работа проведена на белых беспородных крысах (самцах). Для создания модели хронической боли (ХБ) было выполнено лигирование седалищного нерва по методике В.В. Кравцова в модификации. Для моделирования злокачественной неоплазии была использована крысиная саркома М-1. На основном этапе исследования животные были разделены на 4 группы: контрольная, две группы сравнения (модельная хроническая боль, стандартная перевивка саркомы М-1), опытная (сочетанное моделирование ХБ и онкологического процесса). Животные второй, третьей и четвертой группы подвергались эвтаназии последовательно на 2-й и 3-й нед. развития опухолевого процесса.

Результаты. Хронический болевой синдром нарушает процесс обмена серотонина: снижение КИС в коре головного мозга экспериментальных животных было более значительным на 48% (14-е сут) и 72% (21-е сут). Развитие онкологического процесса в группах сравнения (группы 3а и 3б) сопровождается снижением уровня КИС, более выраженным на 21-е сут развития саркомы М-1: в гипоталамусе – на 37%, в коре головного мозга  на 41%. При одновременном моделировании хронической нейрогенной боли и злокачественной неоплазии отмечены самые низкие значения исследуемого показателя, уменьшение составило в коре головного мозга 75% (группа 4а) и 87% (группа 4б). Обсуждение. Хроническая нейрогенная боль и развитие саркомы М-1 в изолированных вариантах моделирования вызывают значительное снижение КИС в гипоталамусе и коре головного мозга за счет нарушений образования серотонина. Более выраженный срыв работы серотониновой медиаторной системы отмечен в коре головного мозга, что приводит к снижению адаптационных возможностей организма к боли и нарушению регуляторных механизмов метаболизма.

Выводы. Модификация обмена серотонина может рассматриваться в качестве потенциальной терапевтической мишени для лечения хронического болевого синдрома в онкологии.

1. Когония Л.М., Новиков Г.А., Орлова Р.В., Сидоров А.В., Королева И.А., Сакаева Д.Д. Практические рекомендации по лечению хронического болевого синдрома у взрослых онкологических больных. Злокачественные опухоли. 2021;11(3S2-2):167–186. DOI: 10.18027/2224-5057-2021-11-3s2-49.

2. Игонькина С.И. Модуляция невропатической боли антителами к нейромедиаторам. Российский журнал боли. 2011;(2(31)):9–12. URL: https://painrussia.ru/russian-Journal-of-Pain/31%2011.pdf (15.12.2022).

3. Бонь Е.И., Зиматкин С.М. Структурная и нейромедиаторная организация различных отделов коры головного мозга. Вестник Смоленской государственной медицинской академии. 2018;17(2):85–92. URL: https://cyberleninka.ru/article/n/strukturnaya-i-neyromediatornaya-organizatsiya-razlichnyh-otdelov-kory-golovnogo-mozga.pdf (15.12.2022).

4. Malfliet A., Leysen L., Pas R., Kuppens K., Nijs J., Van Wilgen Р. et al. Modern pain neuroscience in clinical practice: used for post-cancer, pediatric and sports pain. Braz. Ј. Phys. Ther. 2017;21(4):225–232. DOI: 10.1016/j.bjpt.2017.05.009.

5. Кит О.И., Франциянц Е.М., Каплиева И.В., Трепитаки Л.К., Котиева И.М. Способ модификации хронической болью злокачественного роста меланомы В16 у мышей. Патент на изобретение RU 2650587 C1, 16.04.2018. Заявка № 2017114818 от 26.04.2017.

6. Слепушкин В.Д., Колесников А.Н., Саламов Р.З., Калоева С.К., Цориев Г.В. Активация компонентов антиноцицептивной системы как способ снижения назначения опиоидов в периоперационном периоде. Вестник неотложной и восстановительной хирургии. 2021;6(10):150–161.

7. Кривопалов С.А., Юшков Б.Г., Быкова М.Ю., Забегалов К.Н. Половые отличия пула свободных аминокислот-нейромедиаторов у крыс Крушинского-Молодкиной. Биомедицинская химия. 2020;66(2):124–129. DOI: 10.18097/PBMC20206602124.

8. Синцова С.В., Вотинцев А.Е. Психологические аспекты отношения к боли при соматических заболеваниях. Российский журнал боли. 2020;18(СВ):90–91. URL: https://painrussia.ru/russian-Journal-of-Pain/SE%2020.pdf (15.12.2022).

9. Tamano R., Ishida M., Asaki T., Hasegawa M., Shinohara S. Effect of spinal monoaminergic neuronal system dysfunction on pain threshold in rats, and the analgesic effect of serotonin and norepinephrine reuptake inhibitors. Neurosci. Lett. 2016;(615):78–82. DOI: 10.1016/ineulet2016.01.025.

10. Сиволап Ю.П. Ингибиторы обратного захвата серотонина и норадреналина в психиатрии и неврологии. Журнал неврологии и психиатрии им. С.С. Корсакова. 2021;121(8):141–146. DOI: 10.17116/jnevro2021121081141.

11. Schneider M.A., Heeb L., Beffinger M.M., Pantelyushin S., Linecker M., Roth L. et al. Attenuation of peripheral serotonin inhibits tumor growth and enhances immune checkpoint blockade therapy in murine tumor models. Sci. Transl. Med. 2021;13(611):eabc8188. DOI: 10.1126/scitranslmed.abc8188.

12. Fields A.M., Welle K., Ho E.S., Mesaros C., Susiarjo M. Vitamin B6 deficiency disrupts serotonin signaling in pancreatic islets and induces gestational diabetes in mice. Commun. Biol. 2021;4:421. DOI: 10.1038/s42003-021-01900-0.

13. Schwarcz R., Stone T.W. The kynurenine pathway and the brain: Challenges, controversies and promises. Neuropharmacology. 2017;112(Pt B):237–247. DOI: 10.1016/j.neuropharm.2016.08.003.

14. Yan Z., Rein B. Mechanisms of synaptic transmission dysregulation in the prefrontal cortex: pathophysiological implications. Mol. Psychiatry. 2022;27(1):445–465. DOI: 10.1038/s41380-021-01092-3.

15. Lovelace M.D., Varney B., Sundaram G., Lennon M.J., Lim C.K., Jacobs K. et al. Recent evidence for an expanded role of the kynurenine pathway of tryptophan metabolism in neurological diseases. Neuropharmacology. 2017;112(Pt B):373–388. DOI: 10.1016/j.neuropharm.2016.03.024.

16. Gáspár R., Halmi D., Demján V., Berkecz R., Pipicz M., Csont T. Kynurenine Pathway Metabolites as Potential Clinical Biomarkers in Coronary Artery Disease. Front. Immunol. 2022;12:768560. DOI: 10.3389/fimmu.2021.768560.

17. Хu Y., Lin D., Yu X., Xiе Х., Wang L., Lian L. et al. Antinociceptive action of ferulic acid on neuropathic pains: involvement of the descending monoaminersic system and opioid receptors. Oncotarget. 2016;7:20455–20468. DOI: 10.18632/oncotarget.7973.

18. Li S., Sun Y., Gao D. Role of the nervous system in cancer metastasis (Review). Oncol. Letters. 2013;5(4):1101–1111. DOI: 10.3892/ol.2013.1168.

19. Овсянников В.Г., Бойченко А.Е., Алексеев В.В., Каплиев А.В., Шумарин А.Е., Котиева И.М. и др. Антиноцицептивная система. Эндогенные механизмы обезболивания. Патологическая физиология и экспериментальная терапия. 2019;63(4):130–136. DOI: 10.25557/0031-2991.2019.04.130-136.

20. Balakrishna P., George S., Hatoum H., Mukherjee S. Serotonin Pathway in Cancer. Int. J. Mol. Sci. 2021;22(3):1268–1274. DOI: 10.3390/ijms22031268.