Пол-специфические особенности ассоциаций полиморфных локусов генов-кандидатов с формированием язвенной болезни у жителей Центрального Черноземья России

Введение. Язвенная болезнь (ЯБ) желудка (ЯБЖ) и двенадцатиперстной кишки (ДПК) – это хроническое рецидивирующее мультифакториальное заболевание, в этиопатогенез которого вносит значительный вклад наследственная предрасположенность. При данном заболевании развивается хронический воспалительный процесс, в котором принимают участие молекулы клеточной адгезии. Заболеваемость ЯБ зависит от пола: мужчины болеют в 2–7 раз чаще по сравнению с женщинами. Работы по анализу пол-специфических особенностей ассоциации полиморфных локусов генов-кандидатов ЯБ немногочисленны, поэтому необходимо дальнейшее изучение данного вопроса.

Цель и масштаб исследования. Цель настоящей работы: изучение роли специально отобранных для исследования 9 полиморфных локусов (SNPs) генов-кандидатов ЯБ двух групп: первая – GWAS-значимые для ЯБ (rs2294008 PSCA, rs505922 ABO), вторая – гены молекул клеточной адгезии, патогенетически значимых для развития ЯБ (rs6136 SELP; rs8176720, rs2519093, rs507666 ABO; rs651007, rs579459, rs649129 ABO/RF00019), в формировании ЯБ у мужчин и женщин Центрального Черноземья России. Выборка состояла из 305 мужчин (188 – больные, 117 – контроль) и 441 женщины (211 – больные, 230 – контроль).

Материал и методы. Регуляторный потенциал SNPs оценивался с помощью интернет-реcурсов (HaploReg v4.1, PolyPhen-2, GTEx Portal), анализ ассоциаций проводился методом логистической регрессии в рамках аллельной, аддитивной, доминантной и рецессивной генетических моделей.

Результаты. Аллель Т rs2294008 гена PSCA в группе мужчин является протективным фактором в развитии ЯБ (OR = 0,39–0,64). У женщин данной закономерности не выявлено. Полиморфизм rs2294008 гена PSCA расположен в регионах гистоновых белков, маркирующих промоторы и энхансеры в слизистой оболочке желудка и пищевода, в области гиперчувствительности к ДНКазе в желудке, сайтах связывания с белком-регулятором POL2 и регуляторного мотива CTCF; влияет на экспрессию 10 генов, в т. ч. 4 (LY6K, LYNX1, PSCA, THEM6) в органе-мишени (желудок), альтернативный сплайсинг 3 генов, в т. ч. 2 генов (JRK, LYNX1) в тканях желудка и пищевода.

Выводы. Аллель Т rs2294008 гена PSCA в группе мужчин является протективным фактором в развитии ЯБ. Полиморфизм rs2294008 гена PSCA влияет на экспрессию десяти генов в органе-мишени (желудок), альтернативный сплайсинг трех генов, в т. ч. двух генов в тканях желудка и пищевода.

1. Колотилова М.Л., Иванов Л.Н. Нейрогенно-генетическая теория этиологии и патогенеза язвенной болезни. Вестник Российской академии медицинских наук. 2014;7–8:10–16.

2. Ивашкин В.Т., Маев И.В., Царьков П.В., Королев М.П., Андреев Д.Н., Баранская Е.К. и др. Диагностика и лечение язвенной болезни у взрослых (Клинические рекомендации Российской гастроэнтерологической ассоциации, Российского общества колоректальных хирургов и Российского эндоскопического общества). Российский журнал гастроэнтерологии, гепатологии, колопроктологии. 2020;30(1):49–70. DOI: 10.22416/1382-4376-2020-30-1-49-70.

3. Рашина О.В., Чурносов М.И. Многофакторный этиопатогенез язвенной болезни желудка и двенадцатиперстной кишки. Экспериментальная и клиническая гастроэнтерология. 2021;(8):154–159. DOI: 10.31146/1682-8658-ecg192-8-154-159.

4. Миняйло О.H. Распределение аллелей и гаплоблочная структура полиморфизма генов матриксных металлопротеиназ у больных Н.pylori-негативной язвенной болезнью желудка и двенадцатиперстной кишки. Научные результаты биомедицинских исследований. 2020;6(4):488–502. DOI: 10.18413/2658-6533-2020-6-4-0-5.

5. Полоников А.В., Клѐсова Е.Ю., Азарова Ю.Э. Биоинформатические инструменты и интернет-ресурсы для оценки регуляторного потенциала полиморфных локусов, установленных полногеномными ассоциативными исследованиями мультифакториальных заболеваний (обзор). Научные результаты биомедицинских исследований. 2021;7(1):15-31. DOI: 10.18413/2658-6533-2020-7-1-0-2.

6. Tanikawa C., Urabe Y., Matsuo K., Kubo M., Takahashi A., Ito H. et al. A genome-wide association study identifies two susceptibility loci for duodenal ulcer in the Japanese population. Nature Genetics. 2012;4(44):430–436. DOI: 10.1038/ng.1109.

7. Wu Y., Murray G.K., Byrne E.M., Sidorenko J., Visscher P.M., Wray N.R. GWAS of peptic ulcer disease implicates Helicobacter pylori infection, other gastrointestinal disorders and depression. Nature Communica tions. 2021;12:1146. DOI: 10.1038/s41467-021-21280-7.

8. Tanikawa C., Matsuo K., Kubo M., Takahashi A., Ito H., Tanaka H. et al. Impact of PSCA variation on gastric ulcer susceptibility. PLoS One. 2013;8(5). DOI: 10.1371/journal.pone.0063698.

9. García-González M.A., Bujanda L., Quintero E., Santolaria S., Benito R., Strunk M. et al. Association of PSCA rs2294008 gene variants with poor prognosis and increased susceptibility to gastric cancer and decreased risk of duodenal ulcer disease. International Journal of Cancer. 2015;137(6):1362–1373. DOI: 10.1002/ijc.29500.

10. Usui Y., Matsuo K., Oze I., Ugai T., Koyanagi Y., Maeda Y. et al. Impact of PSCA polymorphism on the risk of duodenal ulcer. Journal of epidemiology. 2021;31(1):12–20. DOI: 10.2188/jea.JE20190184.

11. Galustian C., Elviss N., Chart H., Owen R., Feizi T. Interactions of the gastrotropic bacterium Helicobacter pylori with the leukocyte-endothelium adhesion molecules, the selectins – a preliminary report. FEMS Immunology and Medical Microbiology. 2003,36(3):127–134. DOI: 10.1016/S0928-8244(03)00021-X.

12. Barbalic M., Dupuis J., Dehghan A., Bis J.C., Hoogeveen R.C., Schnabel R.B. et al. Large-scale genomic studies reveal central role of ABO in sP-selectin and sICAM-1 levels. Human Molecular Genetics. 2010;19(9):1863–1872. DOI: 10.1093/hmg/ddq061.

13. Suhre K., Arnold M., Bhagwat A.M., Cotton R.J., Engelke R., Raffler J. et al. Connecting genetic risk to disease end points through the human blood plasma proteome. Nat. Commun. 2017;(8):15345. DOI: 10.1038/ncomms14357.

14. Emilsson V., Ilkov M., Lamb J.R., Finkel N., Gudmundsson E.F., Pitts R. et al. Co-regulatory networks of human serum proteins link genetics to disease. Science. 2018;361(6404):769–773. DOI: 10.1126/science.aaq1327.

15. Sun B.B., Maranville J.C., Peters J.E., Stacey D., Staley J.R., Blackshaw J. et al. Genomic atlas of the human plasma proteome. Nature. 2018;558(7708):73–79. DOI: 10.1038/s41586-018-0175-2.

16. Sliz E., Kalaoja M., Ahola-Olli A., Raitakari O., Perola M., Salomaa V. et al. Genome-wide association study identifies seven novel loci associating with circulating cytokines and cell adhesion molecules in Finns. Med. Genet. 2019;56:607–616. DOI: 10.1136/jmedgenet-2018-105965.

17. Липатова Т.Е., Тюльтяева Л.А., Исламова Е.А., Хайбекова Т.В., Шульпина Н.Ю. Язвенная болезнь у женщин и мужчин: клинические, эндоскопические и морфофункциональные особенности у молодых и пожилых пациентов. Саратовский научно-медицинский журнал. 2020;16(1):164–167.

18. Radulovic P., Fucic A., Mijic A., Kruslin B. Estrogen receptor positive cells in gastric and duodenal ulcer: a pilot study. Acta Clin. Croat. 2012;51(1):187–188.

19. OMIM: An Online Catalog of Human Genes and Genetic Disorders: [Electronic resource]. URL: https://www.omim.org (22.07.2022).

20. Шаронов Г.В., Балацкая М.Н., Ткачук В.А. Гликозилфосфатидилинозит-заякоренные белки как регуляторы примембранного цитоскелета. Биохимия. 2016;81(6):844–859. URL: https://www.elibrary.ru/item.asp?id=26471622 (5.12.2022).