Цистатин С: взаимосвязь с некоторыми маркерами иммунитета, воспаления и его роль в прогрессировании диабетической ретинопатии у больных сахарным диабетом 2-го типа

Цель: изучить корреляции между уровнем цистатина C (Cys-C) и величинами маркеров иммунитета, воспаления, а также клиническими проявлениями диабетической ретинопатии (ДР) у пациентов с сахарным диабетом (СД) 2-го типа.

Материал и методы. Сформированы 3 группы пациентов с СД 2-го типа и разными стадиями ДР (по 21 человеку в каждой): I группа – непролиферативная стадия ДР (НПДР), II – препролиферативная (ППДР), III – пролиферативная (ПДР). Группу сравнения составили больные СД 2-го типа без сосудистых осложнений. Клиническое исследование включало: визометрию, тонометрию, оценку критической частоты слияния мельканий, биомикроскопию переднего отдела глаза, офтальмоскопию, биомикроскопию и ультразвуковое исследование (УЗИ) сетчатки, хрусталика, стекловидного тела, фоторегистрацию глазного дна, оптическую когерентную томографию. В сыворотке крови определяли содержание Cys-C, растворимых форм молекул B7.2 (CD86), 4-1ВВ, CTLA-4, Tim-3, LAG-3, PD-1, PD-L1, Галактина-9, белков sICAM-1, SAA, NGAL, а также ферментов (МРО, ММР-2, ММР-9) методом иммуноферментного анализа (ИФА) (мультиплексный анализ).

Результаты. По мере прогрессирования ДР уровень Cys-C нарастает относительно группы сравнения: при НПДР – на 94,1% (р < 0,001), при ППДР – на 293,6% (р < 0,001). При ПДР концентрация Cys-C увеличивается как относительно пациентов группы сравнения, так и лиц с НПДР, ППДР. При ДР в сыворотке крови возрастает количество PD-1, PD-1L, NGAL, ICAM-1, ММР-9, МПО. С усугублением степени тяжести ДР увеличивается уровень ICAM-1, МПО и ММР-9. Установлены прямые корреляционные связи между значениями Cys-C, с одной стороны, и ряда изучаемых показателей, с другой.

Выводы. При СД 2-го типа и ДР в сыворотке крови увеличивается количество Cys-C относительно пациентов с СД без микроангиопатии. В группах с усугублением степени тяжести офтальмопатии регистрируется рост концентрации Cys-C со статистически значимой разницей между группами. В группах с ДР с усугублением степени тяжести повышается уровень ICAM-1, ММР-9, МРО. Установлены умеренные прямые корреляционные связи между количеством Cys-C и PD-1, PD-L1, с одной стороны, а также заметные корреляционные связи с величинами ICAM-1, NGAL, ММР-9, МРО, с другой. Выявлена прямая заметная корреляционная связь между уровнем Cys-C и значениями шкалы глазного дна.

1. Saeedi P., Petersohn I., Salpea P., Malanda B., Karuranga S., Unwin N. et al. IDF Diabetes Atlas Committee. Global and regional diabetes prevalence estimates for 2019 and projections for 2030 and 2045: Results from the International Diabetes Federation Diabetes Atlas, 9th edition. Diabetes Res. Clin. Pract. 2019;157:107843. DOI: 10.1016/j.diabres.2019.107843.

2. Yang Q.H., Zhang Y., Zhang X.M., Li X.R. Prevalence of diabetic retinopathy, proliferative diabetic retinopathy and non-proliferative diabetic retinopathy in Asian T2DM patients: a systematic review and Meta-analysis. Int. J. Ophthalmol. 2019;12(2):302–311. DOI: 10.18240/ijo.2019.02.19.

3. Chou Y., Ma J., Su X., Zhong Y. Emerging insights into the relationship between hyperlipidemia and the risk of diabetic retinopathy. Lipids Health Dis. 2020;19(1):241. DOI: 10.1186/s12944-020-01415-3.

4. Zhu B.T. Biochemical mechanism underlying the pathogenesis of diabetic retinopathy and other diabetic complications in humans: the methanol-formaldehyde-formic acid hypothesis. Acta Biochim. Biophys. Sin. (Shanghai). 2022;54(4):415–451. DOI: 10.3724/abbs.2022012.

5. Yang N., Lu Y.F., Yang X., Jiang K., Sang A.M., Wu H.Q. Association between cystatin C and diabetic retinopathy among type 2 diabetic patients in China: a Meta-analysis. Int. J. Ophthalmol. 2021;14(9):1430–1440. DOI: 10.18240/ijo.2021.09.21.

6. Yuan H.Q., Miao J.X., Xu J.P., Zhu S.X., Xu F., Wang X.H. et al. Increased serum cystatin C levels and responses of pancreatic α- and β-cells in type 2 diabetes. Endocr. Connect. 2022;11(3):e210597. DOI: 10.1530/EC-21-0597.

7. Gurudas S., Frudd K., Maheshwari J.J., Revathy Y.R., Sivaprasad S., Ramanathan S.M. et al. Multicenter evaluation of diagnostic circulating biomarkers to detect sight-threatening diabetic retinopathy. JAMA Ophthalmol. 2022;140(6):587–597. DOI: 10.1001/jamaophthalmol.2022.1175.

8. Соловьев Н.В. Возможность фармакологической коррекции, NMDA-индуцированной эксайтотоксичности сетчатки производными 3-гидроксипиридина. Современные технологии в офтальмологии. 2023;2:64. DOI: 10.25276/2312-4911-2023-2-64-70.

9. Мудров В.А. Алгоритмы статистического анализа количественных признаков в биомедицинских исследованиях с помощью пакета программ SPSS. Забайкальский медицинский вестник. 2020;1:140–150. DOI: 10.52485/19986173_2020_1_140.

10. Zi M., Xu Y. Involvement of cystatin C in immunity and apoptosis. Immunol. Lett. 2018;196:80–90. DOI: 10.1016/j.imlet.2018.01.006.

11. Москалец О.В. Молекулы клеточной адгезии ICAM-1 и VCAM-1 при инфекционной патологии. Тихоокеанский медицинский журнал. 2018;2:21–25. DOI: 10.17238/PmJ1609-1175.2018.2.21-25.

12. Romejko K., Markowska M., Niemczyk S. The review of current knowledge on Neutrophil Gelatinase-Associated Lipocalin (NGAL). Int. J. Mol. Sci. 2023;24:10470. DOI: 10.3390/ijms241310470.

13. Floderer M., Prchal-Murphy M., Vizzardelli C. Dendritic cell-secreted lipocalin2 induces CD8+ T-cell apoptosis, contributes to T-cell priming and leads to a TH1 phenotype. PLoS One. 2014;9(7):e101881. DOI: 10.1371/journal.pone.0101881.

14. Lu F., Inoue K., Kato J., Minamishima Sh., Morisaki H. Functions and regulation of lipocalin-2 in gut-origin sepsis: a narrative review. Crit. Care. 2019;23:269. DOI: 10.1186/s13054-019-2550-2.

15. Kowluru R.A., Zhong Q., Santos J.M. Matrix metalloproteinases in diabetic retinopathy: potential role of MMP-9. Expert Opin. Investig. Drugs. 2012;21(6):797–805. DOI: 10.1517/13543784.2012.681043.

16. Kim I.S., Yang W.S., Kim C.H. Physiological properties, functions, and trends in the matrix metalloproteinase inhibitors in inflammation-mediated human diseases. Curr. Med. Chem. 2023;30(18):2075–2112. DOI:10.2174/0929867329666220823112731.

17. Kargapolova Y., Geißen S., Zheng R., Baldus S., Winkels H., Adam M. The enzymatic and non-enzymatic function of myeloperoxidase (MPO) in inflammatory communication. Antioxidants (Basel). 2021;10(4):562. DOI: 10.3390/antiox10040562.

18. Shamsi A., Bano B. Journey of cystatins from being mere thiol protease inhibitors to at heart of many pathological conditions. Int. J. Biol. Macromol. 2017;102:674–693. DOI: 10.1016/j.ijbiomac.

19. Perišić Nanut M., Pečar Fonović U., Jakoš T., Kos J. The role of cysteine peptidases in hematopoietic stem cell differentiation and modulation of immune system function. Front. Immunol. 2021;12:680279. DOI: 10.3389/fimmu.2021.680279.