Алгоритм оценки патогенности мутаций при опухолях на основе ретроспективного исследования патогенных и нейтральных генетических вариантов

Во всем мире на долю злокачественных новообразований приходится примерно 16,8% всех смертей и 22,8% смертей, связанных с неинфекционными заболеваниями. Диагностические, прогностические и терапевтические аспекты ведения онкологических больных в значительной степени зависят от наличия драйверных генетических мутаций. Однако оценка клинической значимости этих вариантов может быть сложной задачей, и значение многих из них не удается определить.

Цель исследования: разработка нового алгоритма для классификации миссенс-вариантов.

Материал и методы. Данные из сборников NCBI Assembly, Uniprot, GnomAD и OncoKB были загружены и обработаны с использованием Python 3 для оценки онкогенности миссенс-вариантов и их распространенности в человеческой популяции и среди последовательностей-ортологов. Всего было отобрано 314 известных доброкачественных полиморфизмов и 332 патогенные мутации генов BRCA1, BRCA2, DICER1, PIK3CA и TP53 базы данных ClinVar, которые составили обучающий и тестовый наборы данных.

Результаты. Был создан алгоритм, предусматривающий три критерия, основанных на онкогенности, распространенности варианта в популяции и присутствия его в гене-ортологе. Отнесение варианта к нейтральным производилось при: а) несоответствии критерию онкогенности; б) соответствии хотя бы одному из двух оставшихся критериев. Все остальные варианты относились к патогенным. Разработанный алгоритм продемонстрировал высокую чувствительность (94,95% (88,61%, 98,34%)) и специфичность (96,52% (91,33%, 99,04%)) классификации доброкачественных и патогенных вариантов из проверочного датасета. Для работы алгоритма необходимо, чтобы позиция варианта была представлена в популяционных базах данных, а также соответствовала правильно выровненному участку множественного выравнивания ортологов вместе с двумя примыкающими позициями.

Заключение. Разработанный алгоритм потенциально может быть применен для оценки вариантов в других онкогенах и антионкогенах, что может повысить точность классификации генетических вариантов и улучшить молекулярную диагностику.

1. Bray F., Laversanne M., Sung H., Ferlay J., Siegel R.L., Soerjomataram I. Global cancer statistics 2022: GLOBOCAN estimates of incidence and mortality worldwide for 36 cancers in 185 countries. CA A. Cancer J. Clinicians. 2024;74(3):229–263. https://doi.org/10.3322/caac.21834

2. Ostroverkhova D., Przytycka T.M., Panchenko A.R. Cancer driver mutations: predictions and reality. Trends Mol. Med. 2023;29(7):554–566. https://doi.org/10.1016/j.molmed.2023.03.007

3. Cook C.E., Bergman M.T., Finn R.D., Cochrane G., Birney E., Apweiler R. The European Bioinformatics Institute in 2016: Data growth and integration. Nucleic. Acids Res. 2016;44(D1):D20–D26. https://doi.org/10.1093/nar/gkv1352

4. Olivier M., Hollstein M., Hainaut P. TP53 mutations in human cancers: origins, consequences, and clinical use. Cold Spring Harb. Perspect. Biol. 2010;2(1):a001008–a001008. https://doi.org/10.1101/cshperspect.a001008

5. Daver N.G., Maiti A., Kadia T.M., Vyas P., Majeti R., Wei A.H. et al. TP53-mutated myelodysplastic syndrome and acute myeloid leukemia: biology, current therapy, and future directions. Cancer Discovery. 2022;12(11):2516–2529. https://doi.org/10.1038/gim.2015.30

6. Richards S., Aziz N., Bale S., Bick D., Das S., Gastier-Foster J. et al. Standards and guidelines for the interpretation of sequence variants: a joint consensus recommendation of the american college of medical genetics and genomics and the association for molecular pathology. Genet. Med. 2015;17(5):405–424. DOI: 10.1038/gim.2015.30.

7. Li M.M., Datto M., Duncavage E.J., Kulkarni S., Lindeman N.I., Roy S. et al. Standards and guidelines for the interpretation and reporting of sequence variants in cancer. J. Mol. Diagn. 2017;19(1):4–23. https://doi.org/10.1016/j.jmoldx.2016.10.002

8. Horak P., Griffith M., Danos A.M., Pitel B.A., Madhavan S., Liu X. et al. Standards for the classification of pathogenicity of somatic variants in cancer (Oncogenicity): joint recommendations of clinical genome resource (ClinGen), cancer genomics consortium (CGC), and variant interpretation for cancer consortium(VICC). Genet. Med. 2022;24(5):986– 998. https://doi.org/10.1016/j.gim.2022.01.001

9. Flanagan S.E., Patch A.M., Ellard S. Using SIFT and PolyPhen to predict loss-of-function and gain-of-function mutations. Genet.Test. Mol. Biomarkers. 2010;14(4):533–537. https://doi.org/10.1089/gtmb.2010.0036

10. Jordan D.M., Ramensky V.E., Sunyaev S.R. Human allelic variation: perspective from protein function, structure, and evolution. Curr. Opin. Struct. Biol. 2010;20(3):342–350. https://doi.org/10.1016/j.sbi.2010.03.006

11. Masica D.L., Karchin R. Towards increasing the clinical relevance of in silico methods to predict pathogenic missense variants. Nussinov R, ed. PLoS Comput. Biol. 2016;12(5):e1004725. https://doi.org/10.1371/journal.pcbi.1004725

12. Chakravarty D., Gao J., Phillips S., Kundra R., Zhang H., Wang J. et al. OncoKB: a precision oncology knowledge base. JCO Precis. Oncol. 2017;(1):1–16. https://doi.org/10.1200/po.17.00011

13. Karczewski K.J., Francioli L.C., Tiao G., Cummings B.B., Alföldi J., Wang Q. et al. The mutational constraint spectrum quantified from variation in 141,456 humans. Nature. 2020;581(7809):434–443. https://doi.org/10.1038/s41586-020-2308-7

14. Tatusov R.L., Koonin E.V., Lipman D.J. A genomic perspective on protein families. Science. 1997;278(5338):631–637. https://doi.org/10.1126/science.278.5338.631

15. Gudmundsson S., Singer-Berk M., Watts N.A., Phu W., Goodrich J.K., Solomonson M. Variant interpretation using population databases: Lessons from GnomAD. Human Mutation. 2022;43(8):1012–1030. https://doi.org/10.1186/s13059-017-1353-5

16. Ghosh R., Oak N., Plon S.E. Evaluation of in silico algorithms for use with ACMG/AMP clinical variant interpretation guidelines. Genome Biol. 2017;18(1):225. https://doi.org/10.1186/s13059-017-1353-5

17. Gunning A.C., Fryer V., Fasham J., Crosby A.H., Ellard S., Baple E.L. Assessing performance of pathogenicity predictors using clinically relevant variant datasets. J. Med. Genet. 2021;58(8):547–555. https://doi.org/10.1136/jmedgenet-2020-107003

18. Adebali O., Reznik A.O., Ory D.S., Zhulin I.B. Establishing the precise evolutionary history of a gene improves prediction of disease-causing missense mutations. Genetics in Medicine. 2016;18(10):1029–1036. https://doi.org/10.1038/gim.2015.208

19. Han J.H., Batey S., Nickson A.A., Teichmann S.A., Clarke J. The folding and evolution of multidomain proteins. Nat Rev Mol Cell Biol. 2007;8(4):319–330. https://doi.org/10.1038/nrm2144

20. Rudin C. Stop explaining black box machine learning models for high stakes decisions and use interpretable models instead. Nat. Mach. Intell. 2019;1(5):206–215. https://doi.org/10.1038/s42256-019-0048-x