Антипсихотическая активность производного бензимидазола РУ-31 на моделях психоза у крыс

Шизофрения представляет собой сложное психическое расстройство, характеризующееся нарушениями когнитивных функций, эмоциональной регуляции и поведения. Особый интерес представляют селективные антагонисты 5-HT2A-рецепторов как потенциальные антипсихотические средства, обладающие более благоприятным профилем безопасности по сравнению с традиционными нейролептиками.

Цель: исследование нейрофизиологических и поведенческих эффектов селективного антагониста 5-HT2A-рецепторов РУ-31 в сравнении с клозапином на моделях шизофреноподобных нарушений, индуцированных кетамином и неонатальным повреждением вентрального гиппокампа (ГПК).

Материал и методы. В экспериментах использовались половозрелые белые крысы-самцы массой 250–290 г. Локальные полевые потенциалы (LFP) регистрировались в медиальной префронтальной коре (мПФК) и ГПК после введения кетамина (20 мг/кг) с последующим введением клозапина (7,5 мг/кг) или соединения РУ-31 (10 мг/кг). Выполнялся спектральный анализ сигналов. Для оценки функциональной связанности между мПФК и ГПК рассчитывался взвешенный индекс фазовой задержки (wPLI). Поведенческие нарушения оценивались в тестах апоморфин-индуцированной стереотипии, предпочтения сахарозы и отсроченного чередования в T-образном лабиринте у крыс с неонатальным разрушением вентрального ГПК.

Результаты. Инъекция кетамина вызывала выраженные изменения нейрофизиологических параметров, включая гиперсинхронизацию в мПФК (увеличение мощности в дельта-, тета-, альфаи гамма-частотных диапазонах, p < 0,05) и десинхронизацию в ГПК (снижение мощности альфаи бета-частотных диапазонов, p < 0,05), а также функциональной связанности между этими областями (p < 0,05). В отличие от клозапина соединение РУ-31 проявляло нормализующее действие на спектральные характеристики сигналов и функциональную коннективность. Поведенческие тесты показали, что оба соединения уменьшали выраженность стереотипии, ангедонии и когнитивных нарушений.

Заключение. Селективный антагонист 5-HT2A-рецепторов РУ-31 оказался эффективным в восстановлении нейрофизиологических и поведенческих изменений, связанных с шизофреноподобными состояниями. Его влияние на функциональную связанность и когнитивные параметры подчеркивает важность серотонинергической модуляции в патогенезе и терапии психотических расстройств.

1. Jing H., Zhang C., Yan H., Li X., Liang J., Liang W. et al. Deviant spontaneous neural activity as a potential early-response predictor for therapeutic interventions in patients with schizophrenia. Front. Neurosci. 2023;17:1243168. https://doi.org/10.3389/fnins.2023.1243168

2. Bähner F., Meyer-Lindenberg A. Hippocampal-prefrontal connectivity as a translational phenotype for schizophrenia. Eur. Neuropsychopharmacol. 2017;27(2):93–106. https://doi.org/10.1016/j.euroneuro.2016.12.007

3. Kandilarova S., Stoyanov D.S., Paunova R., Todeva-Radneva A., Aryutova K., Maes M. Effective connectivity between major nodes of the limbic system, salience and frontoparietal networks differentiates schizophrenia and mood disorders from healthy controls. J. Pers. Med. 2021;11(11):1110. https://doi.org/10.3390/jpm11111110

4. Jin J., Maren S. Prefrontal-hippocampal interactions in memory and emotion. Front. Syst. Neurosci. 2015;9:170. https://doi.org/10.3389/fnsys.2015.00170

5. Goff D.C., Coyle J.T. The emerging role of glutamate in the pathophysiology and treatment of schizophrenia. Am. J. Psychiatry. 2001;158(9):1367–1377. http://dx.doi.org/10.1176/appi.ajp.158.9.1367

6. Lieberman J.A., Girgis R.R., Brucato G., Moore H., Provenzano F., Kegeles L. et al. Hippocampal dysfunction in the pathophysiology of schizophrenia: a selective review and hypothesis for early detection and intervention. Mol. Psychiatry. 2018;23(8):1764–1772. https://doi.org/10.1038/mp.2017.249

7. Iqbal E., Govind R., Romero A., Dzahini O., Broadbent M., Stewart R. et al. The side effect profile of Clozapine in real world data of three largemental health hospitals. PLoS One. 2020;15(12):e0243437. https://doi.org/10.1371/journal.pone.0243437

8. Sysoev Y.I., Shits D.D., Puchik M.M., Knyazeva I.S., Korelov M.S., Prikhodko V.A. et al. Pharmacoencephalographic assessment of antiphyschotic agents’ effect dose-dependency in rats. J. Evol. Biochem. Phys. 2023;59(6):2153–2167. https://doi.org/10.1134/S0022093023060200

9. Galderisi S. CS01-01 – Electrophysiology of schizophrenia. European Psychiatry. 2010;25(S1):E147. https://doi.org/10.1016/S09249338(10)70147-4

10. Simons C.J., Sambeth A., Krabbendam L., Pfeifer S., van Os J., Riedel W.J. Auditory P300 and N100 components as intermediate phenotypes for psychotic disorder: familial liability and reliability. Clin. Neurophysiol. 2011;122(10):1984–1990. https://doi.org/10.1016/j.clinph.2011.02.033

11. Kim J.S., Kwon Y.J., Lee H.Y., Lee H.S., Kim S., Shim S.H. Mismatch negativity indices as a prognostic factor for remission in schizophrenia. Clin. Psychopharmacol. Neurosci. 2020;18(1):127–135. https://doi.org/10.9758/cpn.2020.18.1.127

12. Başar E., Güntekin B. Review of delta, theta, alpha, beta, and gamma response oscillations in neuropsychiatric disorders. Suppl. Clin. Neurophysiol. 2013;62:303–341. https://doi.org/10.1016/b978-0-70205307-8.00019-3

13. Varma S., Bishara D., Be sag F.M., Taylor D. Clozapine-related EEG changes and seizures: dose and plasma-level relationships. Ther. Adv. Psychopharmacol. 2011;1(2):47–66. https://doi.org/10.1177/204512531140556

14. Bowman C., Richter U., Jones C.R., Agerskov C., Herrik K.F. Activitystate dependent reversal of ketamine-induced resting state EEG effects by clozapine and naltrexone in the freely moving rat. Front. Psychiatry. 2022;13:737295. https://doi.org/10.3389/fpsyt.2022.737295

15. Celada P., Puig M.V., Artigas F. Serotonin modulation of cortical neurons and networks. Front. Integr. Neurosci. 2013;7:25. https://doi.org/10.3389/fnint.2013.00025

16. Gener T., Tauste Campo A., Alemany-González M., Nebot P., Delgado-Sallent C., Chanovas J. et al. Serotonin 5-HT1A, 5-HT2A and dopamine D2 receptors strongly influence prefronto-hippocampal neural networks in alert mice: Contribution to the actions of risperidone. Neuropharmacology. 2019;158:107743. https://doi.org/10.1016/j.neuropharm.2019.107743

17. Burt J.B., Preller K.H., Demirtas M., Ji J.L., Krystal J.H., Vollenweider F.X., et al. Transcriptomics-informed large-scale cortical model captures topography of pharmacological neuroimaging effects of LSD. Elife. 2021;10:e69320. https://doi.org/10.7554/eLife.69320

18. Berthoux C., Barre A., Bockaert J., Marin P., Bécamel C. Sustained activation of postsynaptic 5-HT2A receptors gates plasticity at prefrontal cortex synapses. Cereb. Cortex. 2019;29(4):1659–1669. https://doi.org/10.7554/elife.69320

19. Gaitonde S.A., Avet C., de la Fuente Revenga M., Blondel-Tepaz E., Shahraki A., Pastor A.M. et al. Pharmacological fingerprint of antipsychotic drugs at the serotonin 5-HT2A receptor. Mol. Psychiatry. 2024;29(9):2753–2764. https://doi.org/10.1038/s41380-02402531-7

20. Salvan P., Fonseca M., Winkler A.M., Beauchamp A., Lerch J.P., Johansen-Berg H. Serotonin regulation of behavior via large-scale neuromodulation of serotonin receptor networks. Nat. Neurosci. 2023;26(1):53–63. https://doi.org/10.1038/s41593-022-01213-3