Влияние оксида азота (II) на межклеточный матрикс легких в условиях искусственного кровообращения: экспериментальное исследование

Кардиохирургические операции с искусственным кровообращением приводят к существенным изменениям в морфофункциональном состоянии легких, что сопровождается формированием постперфузионного легочного синдрома. Реперфузия многократно усиливает повреждение легких за счет притока кислорода и ионов кальция, а также активированных контактом с материалом контура аппарата лейкоцитов и компонентов свертывающей системы крови. Клетки воспалительного инфильтрата повреждают матриксные белки, выделяя протеолитические ферменты, которые повреждают структуру коллагена и эластина и приводят к образованию их модифицированных форм с измененной пространственной организацией и механическими свойствами. Оксид азота (II) (NO) обладает потенциалом для воздействия на ключевые патогенетические механизмы ишемически-реперфузионного повреждения (ИРП). В условиях искусственного кровообращения (ИК) возникает дефицит эндогенного NO, поэтому периоперационная доставка экзогенного NO, вероятно, способна компенсировать его недостаток и ослаблять ИРП органов.

Цель исследования: охарактеризовать изменения, происходящие в межклеточном матриксе легких в условиях моделирования операций с ИК, оценить влияние периоперационной доставки NO на их выраженность.

Материал и методы. Исследование выполняли на 6 самцах овцы домашней. Животным группы «ИК» (n = 3) проводили ИК и ИВЛ по стандартной методике. В группе «ИК + NO» (n = 3) овцы дополнительно получали NO (II) в дозе 80 ppm через модифицированные контуры аппаратов искусственной вентиляции легких (ИВЛ) и ИК на протяжении всего эксперимента. Длительность ИК составила 90 мин. Методом иммуногистохимии оценивали содержание в легких матриксных металлопротеиназ-2 и -9. Коллагеновые волокна выявляли с помощью окрашивания по Ван – Гизону и иммуногистохимической реакции на коллаген I типа.

Результаты. В легких овец, получавших NO на фоне ИК, отмечали снижение интенсивности иммунного окрашивания на MMP-2 (p < 0,001) и MMP-9 (p < 0,001), более высокий удельный объем (p < 0,001) и качественные характеристики коллагеновых волокон.

Заключение. Применение NO при экспериментальном моделировании кардиохирургических вмешательств способствует ограничению повреждающего влияния ИК на межклеточный матрикс легких.

1. Fischer M.O., Brotons F., Briant A.R., Suehiro K., Gozdzik W., Sponholz C. et al. Postoperative pulmonary complications after cardiac surgery: The VENICE International Cohort Study. J. Cardiothorac. Vasc. Anesth. 2022;36(8):2344–2351. https://doi.org/10.1053/j.jvca.2021.12.024.

2. Yuan S.M. Postperfusion lung syndrome: physiopathology and therapeutic options. Rev. Bras. Cir. Cardiovasc. 2014;29(3):414–425. https://doi.org/10.5935/1678-9741.20140071.

3. Ferrari R.S., Andrade C.F. Oxidative Stress and Lung IschemiaReperfusion Injury. Oxid. Med. Cell Longev. 2015;2015:590987. https://doi.org/10.1155/2015/590987.

4. Giacinto O., Satriano U., Nenna A., Spadaccio C., Lusini M., Mastroianni C. et al. Inflammatory response and endothelial dysfunction following cardiopulmonary bypass: pathophysiology and pharmacological targets. Recent Pat. Inflamm. Allergy Drug. Discov. 2019;13(2):158–173. https://doi.org/10.2174/1872213X13666190724112644.

5. Wang S. Friffith B.P., B.P., Wu Z.J. Device-Induced Hemostatic Disorders in Mechanically Assisted Circulation. Clin. Appl. Thromb. Hemost. 2021;27:1076029620982374. https://doi.org/10.1177/1076029620982374.

6. Ta H.Q., Kuppusamy M., Sonkusare S.K., Roeser M.E., Laubach V.E. The endothelium: gatekeeper to lung ischemia-reperfusion injury. Respir. Res. 2024;25(1):172. https://doi.org/10.1186/s12931-024-02776-4.

7. Куликов О.А., Балашов В.П., Агеев В.П., Семенова Е.В., Шляпкина В.И., Замышляев П.С. и др. Морфология легких при экспериментальном остром повреждении и его фармакокорекции. Морфологические ведомости. 2020;28(2):64–73. https://doi.org/10.20340/mv-mn.2020.28(2):64-73.

8. Kamenshchikov N.O., Podoksenov Y.K., Kozlov B.N., Maslov L.N., Mukhomedzyanov A.V., Tyo M.A. et al. Potential mechanisms for organoprotective effects of exogenous nitric oxide in an experimental study. Biomedicines. 2024;12(6):12. https://doi.org/10.3390/biomedicines12061298

9. Yan Y., Kamenshchikov N., Zheng Z., Lei C. Inhaled nitric oxide and postoperative outcomes in cardiac surgery with cardiopulmonary bypass: A systematic review and meta-analysis. Nitric Oxide. 2024;146:64–74. https://doi.org/10.1016/j.niox.2024.03.004.

10. Andrabi S.M., Sharma N.S., Karan A., Shatil S.M., Cordon B., Ma B. et al. Nitric Oxide: Physiological Functions, Delivery, and Biomedical Applications. Adv. Sci. (Weinh). 2023;10(30):e2303259. https://doi.org/10.1002/advs.202303259.

11. Bhirowo Y.P., Raksawardana Y.K., Setianto B.Y., Sudadi S., Tandean T.N., Zaharo A.F. et al. Hemolysis and cardiopulmonary bypass: meta-analysis and systematic review of contributing factors. J. Cardiothorac. Surg. 2023;18(1):291. https://doi.org/10.1186/s13019023-02406-y.

12. Baidoo N., Crawley E., Knowles C.H., Sanger G.J., Belai A. Total collagen content and distribution is increased in human colon during advancing age. PLoS One. 2022;17(6):e0269689. https://doi.org/10.1371/journal.pone.0269689.

13. Пруткина Е.В., Сепп А.В., Цыбиков Н.Н. Особенности синтеза матриксной металлопротеиназы-9 в легких при развитии дистресс-синдрома в эксперименте. Acta Biomedica Scientifica. 2013;1(89):121–124. URL: https://www.actabiomedica.ru/jour/article/view/1417/1364 (08.09.2025).

14. Kamenshchikov N.O., Safaee Fakhr B., Kravchenko I.V., Dish A.Y., Podoksenov Y.K., Kozlov B.N. et al. Assessment of continuous lowdose and high-dose burst of inhaled nitric oxide in spontaneously breathing COVID-19 patients: A randomized controlled trial. Nitric Oxide. 2024;149:41–48. https://doi.org/10.1016/j.niox.2024.06.003.

15. Zhou P., Song N.C., Zheng Z.K., Li Y.Q., Li J.S. MMP2 and MMP9 contribute to lung ischemia-reperfusion injury via promoting pyroptosis in mice. BMC Pulm. med. 2022;22(1):230. https://doi.org/10.1186/s12890022-02018-7.

16. Григоркевич О.С., Мокров Г.В., Косова Л.Ю. Матриксные металлопротеиназы и их ингибиторы. Фармакокинетика и фармакодинамика. 2019;2:3–16. https://doi.org/10.24411/2587-7836-2019-10040.

17. Qu L.C., Jiao Y., Jiang Z.J., Song Z.P., Kang L., Peng Q.H. Expression pattern of matrix metalloproteinase 9 in ischemia-reperfusion-induced acute lung injuries. Int. J. Clin. Exp. Med. 2018;11(11):12048–12058. ISSN:1940-5901/IJCEM0080064.

18. Smigiel K.S., Parks W.S. Matrix Metalloproteinases and Leukocyte Activation. Prog. Mol. Biol. Transl. Sci. 2017;147:167–195. https://doi.org/10.1016/bs.pmbts.2017.01.003.

19. Waldow T., Witt W., Buzin A., Ulmer A., Matschke K. Prevention of ischemia/reperfusion-induced accumulation of matrix metalloproteinases in rat lung by preconditioning with nitric oxide. J. Surg. Res. 2009;152(2):198–208. https://doi.org/10.1016/j.jss.2008.03.014.

20. Prado A.F., Batista R.M., Tanus-Santos J.E., Gerlach R.F. Matrix Metalloproteinases and Arterial Hypertension: Role of Oxidative Stress and Nitric Oxide in Vascular Functional and Structural Alterations. Biomolecules. 2021;11(4):585. https://doi.org/10.3390/biom11040585.