Влияние синтетического аналога соматостатина октреотида на систолическую функцию левого желудочка в экспериментальной модели коронароокклюзии и реперфузии у крыс

Обоснование. Одним из ключевых компонентов постишемического повреждения является нарушение сократительной функции миокарда и изменения геометрии левого желудочка (ЛЖ), характеризующиеся снижением фракции выброса (ФВ), увеличением объемов ЛЖ, падением сердечного выброса (СВ), а также появлением зон локального нарушения сократимости. Ограничение повреждения и сохранение его сократительной функции являются основными задачами современной кардиопротекции.

Цель: оценить взаимосвязь эндогенного соматостатина (ЭС) с эхокардиографическими показателями в ходе эксперимента, а также влияние превентивного введения октреотида в дозах 20 и 40 мкг/кг/сут на показатели систолической функции ЛЖ в условиях экспериментальной модели длительной коронароокклюзии и реперфузии у крыс.

Материал и методы. В исследование включено 35 крыс-самцов линии Wistar, разделенных на 3 серии экспериментов: серию 1 составили 12 интактных животных (контрольная группа), серию 2 – 11 крыс, которым в течение 8 дней до коронароокклюзии вводили октреотид (АО «Фармстандарт») в дозе 20 мкг/кг/сут, серию 2 – 12 особей, которым в течение 8 дней до коронароокклюзии вводили октреотид в дозе 40 мкг/кг/сут. Модель включала 45-минутную окклюзию левой коронарной артерии и 120-минутную реперфузию. Животным проводили торакотомию на уровне 2–3-го ребер и накладывали лигатуру на левую нисходящую коронарную артерию на несколько миллиметров ниже ее выхода из аорты. Продолжительность коронароокклюзии составляла 45 мин. После 45 мин ишемии лигатуру снимали, восстановление кровотока подтверждали появлением эпикардиальной гиперемии. Продолжительность реперфузии составляла 120 мин. Для оценки систолической функции и изменения геометрии желудочка в ходе эксперимента на 20-й и 90-й мин реперфузии проводили трансторакальное эхокардиографическое исследование. Оценивали конечно-систолический (КСО) и конечно-диастолический объемы (КДО), ФВ, СВ, ударный объем (УО) и индекс нарушения локальной сократимости (ИНЛС). Уровни КФК-МВ (МВ-фракция креатинфосфокиназы) и ЭС определяли методом иммуноферментного анализа.

Результаты. Ишемическое повреждение было подтверждено повышением КФК-МВ во всех сериях. В контрольной серии уровень ЭС к 120-й мин реперфузии статистически значимо увеличился по сравнению с исходным (p = 0,016), а также выявлена сильная корреляционная взаимосвязь между уровнем ЭС и показателями КДО ЛЖ, УО и СВ на 90-й мин реперфузии (r = 0,580; p = 0,048; r = 0,813; p = 0,001 и r = 0,879; p = 0,0001 соответственно). Применение октреотида в дозе 20 мкг/кг способствовало увеличению ФВ к 90-й мин, но не влияло на ИНЛС. Использование дозировки 40 мкг/кг/сут привело к снижению уровня КФК-МВ (p = 0,018) и статистически значимому улучшению параметров насосной функции и сократимости ЛЖ.

Заключение. Концентрация ЭС ассоциирована с эхокардиографическими показателями, отражающими сократительную и насосную функции ЛЖ в конце реперфузии, а применение аналога соматостатина октреотида дозозависимо снижает постишемическую сократительную дисфункцию миокарда

1. Algoet M., Janssens S., Himmelreich U., Gsell W., Pusovnik M., Van den Eynde J. et al. Myocardial ischemia-reperfusion injury and the influence of inflammation. Trends Cardiovasc. Med. 2023;33(6):357–366. https://doi.org/10.1016/j.tcm.2022.02.005

2. Ryabov V.V., Maslov L.N., Vyshlov E.V., Mukhomedzyanov A.V., Kilin M., Gusakova S.V. et al. Ferroptosis, a regulated form of cell death, as a target for the development of novel drugs preventing ischemia/reperfusion of cardiac injury, cardiomyopathy and stress-induced cardiac injury. Int. J. Mol. Sci. 2024;25(2):897. https://doi.org/10.3390/ijms25020897

3. Vörös I., Sághy É., Pohóczky K., Makkos A., Onódi Z., Brenner G.B. et al. Somatostatin and its receptors in myocardial ischemia/reperfusion injury and cardioprotection. Front. Pharmacol. 2021;12:663655. https://doi.org/10.3389/fphar.2021.663655

4. Khalifa A.A., El Sokkary N.H., Elblehi S.S., Diab M.A., Ali M.A. Potential cardioprotective effect of octreotide via NOXs mitigation, mitochondrial biogenesis and MAPK/Erk1/2/STAT3/NF-kβ pathway attenuation in isoproterenol-induced myocardial infarction in rats. Eur. J. Pharmacol. 2022;925:174978. https://doi.org/10.1016/j.ejphar.2022.174978

5. Dikalov S. Cross talk between mitochondria and NADPH oxidases. Free Radic. Biol. Med. 2011;51(7):1289–1301. https://doi.org/10.1016/j.freeradbiomed.2011.06.033

6. Wen Y., Liu R., Lin N., Luo H., Tang J., Huang Q. et al. NADPH oxidase hyperactivity contributes to cardiac dysfunction and apoptosis in rats with severe experimental pancreatitis through ROS-mediated MAPK signaling pathway. Oxid. Med. Cell Longev. 2019;2019:4578175. https://doi.org/10.1155/2019/4578175

7. Naryzhnaya N.V., Derkachev I.A., Kurbatov B.K., Mukhomedzyanov A.V., Kilin M., Kan A. et al. Metabolic syndrome reduces but does not eliminate the cardioprotective effect of adaptation to hypoxia: the link with changes in the opioid system. Pflugers Arch. 2025;478(1):2. https://doi.org/10.1007/s00424-025-03144-x

8. Naryzhnaya N.V., Logvinov S.V., Kurbatov B.K., Derkachev I.A., Mustafina L.R., Gorbunov A.S. et al. The β2-adrenergic receptor agonist formoterol attenuates necrosis and apoptosis in the rat myocardium under experimental stress-induced cardiac injury. Fundam. Clin. Pharmacol. 2024;38(6):1116–1130. https://doi.org/10.1111/fcp.13026

9. Zigam Q.A., Al-Zubaidy A.A., Abbas W.J., Al-Mudhafar R.H. Cardioprotective effects of octreotide against sepsis-induced cardiotoxicity in mice. Arch. Razi. Inst. 2023;78(1):53–61. https://doi.org/10.22092/ARI.2022.358339.2201

10. Wang T.L., Huang Y.H., Chang H. Somatostatin analogue mimics acute ischemic preconditioning in a rat model of myocardial infarction. J. Cardiovasc. Pharmacol. 2005;45(4):327–332. https://doi.org/10.1097/01.fjc.0000156823.35210.21

11. Yoshioka G., Tanaka A., Watanabe N., Nishihira K., Natsuaki M., Kawaguchi A. et al. Prognostic impact of incident left ventricular systolic dysfunction after myocardial infarction. Front. Cardiovasc. Med. 2022;9:1009691. https://doi.org/10.3389/fcvm.2022.1009691

12. Manché A., Edmondson S.J., Hearse D.J. Dynamics of early postischemic myocardial functional recovery. Evidence of reperfusion-induced injury? Circulation. 1995;92(3):526–534. https://doi.org/10.1161/01.cir.92.3.526

13. Dai A.L., Fan L.H., Zhang F.J., Yang M.J., Yu J., Wang J.K., Fang T. et al. Effects of sevoflurane preconditioning and postconditioning on rat myocardial stunning in ischemic reperfusion injury. J. Zhejiang Univ. Sci. B. 2010;11(4):267–274. https://doi.org/10.1631/jzus.B0900390

14. Ильюшенкова Ю.Н., Мухомедзянов А.В., Курбатов Б.К., Слидневская А.С., Варламова Ю.В., Сазонова С.И. Динамика эндогенного соматостатина и инфарктлимитирующий эффект октреотида у крыс на модели длительной ишемии-реперфузии. Бюллетень экспериментальной биологии и медицины. 2025;180(8):208–212. https://doi.org/10.47056/0365-9615-2025-180-8-208-212

15. Nucifora G., Delgado V., Bertini M., Marsan N.A., Van de Veire N.R., Ng A.C., et al. Left ventricular muscle and fluid mechanics in acute myocardial infarction. Am. J. Cardiol. 2010;106(10):1404–1409. https://doi.org/10.1016/j.amjcard.2010.06.072

16. Lin C.I., Wei J., Cheng K.K., Ho L.T. Electropharmacological effects of sanstatin in human atrial fibers. Int. J. Cardiol. 1991;31(3):313–318. https://doi.org/10.1016/0167-5273(91)90382-y

17. Maison P., Tropeano A.I., Macquin-Mavier I., Giustina A., Chanson P. Impact of somatostatin analogs on the heart in acromegaly: a meta-analysis. J. Clin. Endocrinol. Metab. 2007;92(5):1743–1747. https://doi.org/10.1210/jc.2006-2547

18. Thuesen L., Christensen S.E., Weeke J., Orskov H., Henningsen P. The cardiovascular effects of octreotide treatment in acromegaly: an echocardiographic study. Clin. Endocrinol. (Oxf.). 1989;30(6):619–625. https://doi.org/10.1111/j.1365-2265.1989.tb00266.x

19. Mamoojee Y., Arham M., Elsaify W., Nag S. Lesson of the month 2: Catecholamine-induced cardiomyopathy – pitfalls in diagnosis and medical management. Clin. Med. (Lond.). 2016;16(2):201–203. https://doi.org/10.7861/clinmedicine.16-2-201

20. Sazonova S.I., Ilyushenkova J.N., Syrkina A.G., Trusov A.A., Mochula O.V., Mishkina A.I. et al. Potential utility of SPECT/CT with 99mTc-Tektrotyd for imaging of post-myocardial infarction inflammation. J. Nucl. Cardiol. 2023;30(6):2544–2555. https://doi.org/10.1007/s12350-023-03312-5