Репаративные процессы при инфаркте миокарда: молекулярные механизмы и перспективы терапевтического воздействия (обзор литературы)

Формирование постинфарктного рубца после инфаркта миокарда (ИМ) представляет собой сложный динамический процесс, включающий стадии воспаления, пролиферации и созревания рубца. Репаративные процессы при ИМ в основном протекают в стадии пролиферации, включая ангиогенез, фиброгенез и кардиомиогенез, характеризующийся недостаточной эффективностью для полноценного восстановления миокарда после необратимого повреждения. В обзоре рассмотрены современные данные о молекулярных механизмах репаративного ответа при ИМ, который реализуется с участием как резидентных клеток миокарда, так и рекрутированных из кровотока лейкоцитов, стволовых и прогениторных клеток. Факторы роста, цитокины и биологически активные вещества играют важнейшую роль в регуляции клеточных процессов, протекающих в стадии пролиферации после ИМ. Локальная концентрация факторов роста в поврежденном миокарде, а также динамика их образования определяют исходы ишемического повреждения миокарда, связанные с постинфарктным ремоделированием и вероятностью развития хронической сердечной недостаточности (ХСН). Это позволяет рассматривать факторы роста, их рецепторы и клеточные сигнальные пути в качестве перспективных терапевтических мишеней для предотвращения неблагоприятных исходов после перенесенного ИМ.

1. Tsao C.W., Aday A.W., Almarzooq Z.I., et al. Heart disease and stroke statistics-2023 update: a report from the American Heart Association. Circulation. 2023;147(8):e93–e621. DOI: 10.1161/CIR.0000000000001123 EDN: SSIOHI

2. Şahin B., İlgün G. Risk factors of deaths related to cardiovascular diseases in World Health Organization (WHO) member countries. Health Soc. Care Community. 2022;30(1):73–80. DOI: 10.1111/hsc.13156 EDN: AQGWDU

3. Savarese G., Becher P.M., Lund L.H., et al. Global burden of heart failure: a comprehensive and updated review of epidemiology. Cardiovasc. Res. 2023;118(17):3272–3287. DOI: 10.1093/cvr/cvac013 EDN: RAACZU

4. Поляков Д.С., Фомин И.В., Беленков Ю.Н. и др. Хроническая сердечная недостаточность в Российской Федерации: что изменилось за 20 лет наблюдения? Результаты исследования ЭПОХА-ХСН. Кардиология. 2021;61(4):4–14. DOI: 10.18087/cardio.2021.4.n1628 EDN: WSZNFS

5. Белов Ю.В., Лысенко А.В. Трансплантация сердца. Кардиология и сердечно-сосудистая хирургия. 2017;10(1):4–10. DOI: 10.17116/kardio20171014-10 EDN: YFSWTL

6. Bois A., Grandela C., Gallant J., et al. Revitalizing the heart: strategies and tools for cardiomyocyte regeneration post-myocardial infarction. NPJ Regen. Med. 2025;10(1):6. DOI: 10.1038/s41536-025-00394-2 EDN: BQAPFS

7. Шляхто Е.В., Петрищев Н.Н., Галагудза М.М. и др. Кардиопротекция: фундаментальные и клинические аспекты. CПб.: НП-Принт; 2013:399.

8. Hilgendorf I., Frantz S., Frangogiannis N.G. Repair of the infarcted heart: cellular effectors, molecular mechanisms and therapeutic opportunities. Circ. Res. 2024;134(12):1718–1751. DOI: 10.1161/CIRCRESAHA.124.323658 EDN: ZTRMEB

9. Karpov A.A., Puzanov M.V., Ivkin D.Y., et al. Non-inferiority of microencapsulated mesenchymal stem cells to free cells in cardiac repair after myocardial infarction: A rationale for using paracrine factor(s) instead of cells. Int. J. Exp. Pathol. 2019;100(2):102–113. DOI: 10.1111/iep.12312 EDN: OTMOGC

10. Wu X., Reboll M.R., Korf-Klingebiel M., Wollert K.C. Angiogenesis after acute myocardial infarction. Cardiovasc. Res. 2021;117(5):1257–1273. DOI: 10.1093/cvr/cvaa287 EDN: TEEZLN

11. Segers V.F., Lee R.T. Protein therapeutics for cardiac regeneration after myocardial infarction. J. Cardiovasc. Transl. Res. 2010;3(5):469–477. DOI: 10.1007/s12265-010-9207-5 EDN: ESPUOA

12. Deshmukh T., Chong J.J.H. Therapeutic angiogenesis using growth factors after myocardial infarction: from recombinant proteins to gene therapies and beyond. Heart Lung Circ. 2023;32(7):798–807. DOI: 10.1016/j.hlc.2023.05.018 EDN: PNLCQC

13. Torp M.K., Vaage J., Stensløkken K.O. Mitochondria-derived damage-associated molecular patterns and inflammation in the ischemic-reperfused heart. Acta Physiol. 2023;237(3):e13920. DOI: 10.1111/apha.13920 EDN: VCGNUV

14. Рябов В.В., Гомбожапова А.Э., Самойлова Ю.О. и др. NLRP3 инфламмасома в патогенезе острого инфаркта миокарда: взгляд кардиолога. Российский кардиологический журнал. 2024;29(4):5649. DOI: 10.15829/1560-4071-2024-5649 EDN: RYRTGM

15. Vogel C.W. The role of complement in myocardial infarction reperfusion injury: an underappreciated therapeutic target. Front. Cell Dev. Biol. 2020;8:606407. DOI: 10.3389/fcell.2020.606407 EDN: DOILWV

16. Zhang Q., Wang L., Wang S., et al. Signaling pathways and targeted therapy for myocardial infarction. Signal Transduct. Target. Ther. 2022;7(1):78. DOI: 10.1038/s41392-022-00925-z EDN: RZXKYR

17. Frangogiannis N.G. The inflammatory response in myocardial injury, repair, and remodelling. Nat. Rev. Cardiol. 2014;11(5):255–265. DOI: 10.1038/nrcardio.2014.28

18. Гущин И.С. Рецепторы специализированных проразрешающих медиаторов – вероятная мишень фармакологического восстановления гомеостаза при аллергическом воспалении. Иммунология. 2021;42(3):277–292. DOI: 10.33029/0206-4952-2021-42-3-277-292 EDN: FCGYKV

19. Richardson W.J., Clarke S.A., Quinn T.A., Holmes J.W. Physiological implications of myocardial scar structure. Compr. Physiol. 2015;5(4):1877–1909. DOI: 10.1002/cphy.c140067

20. Belostotskaya G., Hendrikx M., Galagudza M., Suchkov S. How to stimulate myocardial regeneration in adult mammalian heart: existing views and new approaches. BioMed Res. Int. 2020;2020:7874109. DOI: 10.1155/2020/7874109 EDN: ULUUOW

21. Wang W.E., Li L., Xia X., et al. Dedifferentiation, proliferation, and redifferentiation of adult mammalian cardiomyocytes after ischemic injury. Circulation. 2017;136(9):834–848. DOI: 10.1161/CIRCULATIONAHA.116.024307

22. Brown J.W., Cho C.J., Mills J.C. Paligenosis: cellular remodeling during tissue repair. Annu. Rev. Physiol. 2022;84:461–483. DOI: 10.1146/annurev-physiol-061121-035954 EDN: VYRSYN

23. Рябов В.В., Алексеева Я.В., Гомбожапова А.Э. и др. Атеросклероз. Макрофаги. Вирусные инфекции. Сибирский журнал клинической и экспериментальной медицины. 2021;36(2):14–22. DOI: 10.29001/2073-8552-2021-36-2-14-22 EDN: OSYDRX

24. Jung S.H., Hwang B.H., Shin S., et al. Spatiotemporal dynamics of macrophage heterogeneity and a potential function of Trem2hi macrophages in infarcted hearts. Nat. Commun. 2022;13(1):4580. DOI: 10.1038/s41467-022-32284-2 EDN: WEGOIB

25. Chen B., Huang S., Su Y., et al. Macrophage Smad3 protects the infarcted heart, stimulating phagocytosis and regulating inflammation. Circ. Res. 2019;125(1):55–70. DOI: 10.1161/CIRCRESAHA.119.315069 EDN: JREIGZ

26. Bujak M., Frangogiannis N.G. The role of TGF-beta signaling in myocardial infarction and cardiac remodeling. Cardiovasc. Res. 2007;74(2):184–195. DOI: 10.1016/j.cardiores.2006.10.002 EDN: IMYCRL

27. Rotem I., Konfino T., Caller T., et al. Osteopontin promotes infarct repair. Basic Res. Cardiol. 2022;117(1):51. DOI: 10.1007/s00395-022-00957-0 EDN: KZVLGK

28. Glinton K.E., Ma W., Lantz C., et al. Macrophage-produced VEGFC is induced by efferocytosis to ameliorate cardiac injury and inflammation. J. Clin. Invest. 2022;132(9):e140685. DOI: 10.1172/JCI140685 EDN: CDADMO

29. Li R., Chen B., Kubota A., et al. Protective effects of macrophage-specific integrin α5 in myocardial infarction are associated with accentuated angiogenesis. Nat. Commun. 2023;14(1):7555. DOI: 10.1038/s41467-023-43369-x EDN: LLTJME

30. Rieckmann M., Delgobo M., Gaal C., et al. Myocardial infarction triggers cardioprotective antigen-specific T helper cell responses. J. Clin. Invest. 2019;129(11):4922–4936. DOI: 10.1172/JCI123859 EDN: JRNBMC

31. Homma T., Kinugawa S., Takahashi M., et al. Activation of invariant natural killer T cells by α-galactosylceramide ameliorates myocardial ischemia/reperfusion injury in mice. J. Mol. Cell. Cardiol. 2013;62:179–188. DOI: 10.1016/j.yjmcc.2013.06.004

32. Aisagbonhi O., Rai M., Ryzhov S., et al. Experimental myocardial infarction triggers canonical Wnt signaling and endothelial-to-mesenchymal transition. Dis. Model. Mech. 2011;4(4):469–483. DOI: 10.1242/dmm.006510

33. Haider N., Boscá L., Zandbergen H.R., et al. Transition of macrophages to fibroblast-like cells in healing myocardial infarction. J. Am. Coll. Cardiol. 2019;74(25):3124–3135. DOI: 10.1016/j.jacc.2019.10.036

34. Moore-Morris T., Cattaneo P., Guimarães-Camboa N., et al. Infarct fibroblasts do not derive from bone marrow lineages. Circ. Res. 2018;122(4):583-590. DOI: 10.1161/CIRCRESAHA.117.311490

35. Alex L., Tuleta I., Hernandez S.C., et al. Cardiac pericytes acquire a fibrogenic phenotype and contribute to vascular maturation after myocardial infarction. Circulation. 2023;148(11):882–898. DOI: 10.1161/CIRCULATIONAHA.123.064155 EDN: IAXYEE

36. Vecchio E.A., White P.J., May L.T. Targeting adenosine receptors for the treatment of cardiac fibrosis. Front. Pharmacol. 2017;8:243. DOI: 10.3389/fphar.2017.00243

37. van den Borne S.W., Diez J., Blankesteijn W.M., et al. Myocardial remodeling after infarction: the role of myofibroblasts. Nat. Rev. Cardiol. 2010;7(1):30–37. DOI: 10.1038/nrcardio.2009.199 EDN: XYKNFA

38. Ruiz-Villalba A., Romero J.P., Hernández S.C., et al. Single-cell RNA sequencing analysis reveals a crucial role for CTHRC1 (Collagen triple helix repeat containing 1) cardiac fibroblasts after myocardial infarction. Circulation. 2020;142(19):1831–1847. DOI: 10.1161/CIRCULATIONAHA.119.044557 EDN: KNJYLD

39. Zhang Q.J., He Y., Li Y., et al. Matricellular protein Cilp1 promotes myocardial fibrosis in response to myocardial infarction. Circ. Res. 2021;129(11):1021–1035. DOI: 10.1161/CIRCRESAHA.121.319482 EDN: JHCNHH

40. Czubryt M.P. Common threads in cardiac fibrosis, infarct scar formation, and wound healing. Fibrogenesis Tissue Repair. 2012;5(1):19. DOI: 10.1186/1755-1536-5-19 EDN: OJWFDW

41. Hollander M.R., de Waard G.A., Konijnenberg L.S., et al. Dissecting the effects of ischemia and reperfusion on the coronary microcirculation in a rat model of acute myocardial infarction. PLoS One. 2016;11(7):e0157233. DOI: 10.1371/journal.pone.0157233

42. Галагудза М.М., Сонин Д.Л., Почкаева Е.И. Постишемическое невосстановление кровотока: механизмы и терапевтические мишени. Регионарное кровообращение и микроциркуляция. 2018;17(1):5–12. DOI: 10.24884/1682-6655-2018-17-1-5-12 EDN: YVGADL

43. Tang J., Zhang H., He L., et al. Genetic fate mapping defines the vascular potential of endocardial cells in the adult heart. Circ. Res. 2018;122(7):984–993. DOI: 10.1161/CIRCRESAHA.117.312354

44. Jürgensen J.S., Rosenberger C., Wiesener M.S., et al. Persistent induction of HIF-1alpha and -2alpha in cardiomyocytes and stromal cells of ischemic myocardium. FASEB J. 2004;18(12):1415–1417. DOI: 10.1096/fj.04-1605fje

45. Bougioukas I., Didilis V., Ypsilantis P., et al. Intramyocardial injection of low-dose basic fibroblast growth factor or vascular endothelial growth factor induces angiogenesis in the infarcted rabbit myocardium. Cardiovasc. Pathol. 2007;16(2):63-68. DOI: 10.1016/j.carpath.2006.08.006

46. Redgrave R.E., Singh E., Tual-Chalot S., et al. Exogenous transforming growth factor-β1 and its helminth-derived mimic attenuate the heart's inflammatory response to ischemic injury and reduce mature scar size. Am. J. Pathol. 2024;194(4):562–573. DOI: 10.1016/j.ajpath.2023.09.014 EDN: WORASW

47. Deshmukh T., Hume R.D., Chen S., et al. Platelet derived growth factor-AB modulates post-infarct myocardium leading to extended improvement in cardiac function. NPJ Regen. Med. 2025;10(1):46. DOI: 10.1038/s41536-025-00433-y EDN: ZGKBDR

48. Kraler S., Balbi C., Vdovenko D., et al. Circulating GDF11 exacerbates myocardial injury in mice and associates with increased infarct size in humans. Cardiovasc. Res. 2023;119(17):2729–2742. DOI: 10.1093/cvr/cvad153 EDN: RBERAD

49. Williams A.L., Khadka V., Tang M., et al. HIF1 mediates a switch in pyruvate kinase isoforms after myocardial infarction. Physiol. Genomics. 2018;50(7):479–494. DOI: 10.1152/physiolgenomics.00130.2017 EDN: YKGQPR

50. Nederlof R., Reidel S., Spychala A., et al. Insulin-like growth factor 1 attenuates the pro-inflammatory phenotype of neutrophils in myocardial infarction. Front. Immunol. 2022;13:908023. DOI: 10.3389/fimmu.2022.908023 EDN: PDCVHQ

51. Howangyin K.Y., Zlatanova I., Pinto C., et al. Myeloid-epithelial-reproductive receptor tyrosine kinase and milk fat globule epidermal growth factor 8 coordinately improve remodeling after myocardial infarction via local delivery of vascular endothelial growth factor. Circulation. 2016;133(9):826–839. DOI: 10.1161/CIRCULATIONAHA.115.020857

52. Chung C.C., Lin Y.K., Chen Y.C., et al. Vascular endothelial growth factor enhances profibrotic activities through modulation of calcium homeostasis in human atrial fibroblasts. Lab. Invest. 2020;100(2):285–296. DOI: 10.1038/s41374-019-0341-7 EDN: DLBEVY

53. Hartikainen J., Hassinen I., Hedman A., et al. Adenoviral intramyocardial VEGF-DΔNΔC gene transfer increases myocardial perfusion reserve in refractory angina patients: a phase I/IIa study with 1-year follow-up. Eur. Heart J. 2017;38(33):2547–2555. DOI: 10.1093/eurheartj/ehx352 EDN: YIEEOC