Антибактериальная и антимикотическая активность производных бензофеназина: исследование in vitro

Введение. На сегодняшний день одной из актуальных проблем здравоохранения является нарастающая антибиотикорезистентность патогенных микроорганизмов. В связи с этим повышается потребность в изыскании новых противомикробных средств для медицинского применения. Ранее нами предварительно был исследован антибактериальный потенциал данной группы соединений, на основании чего мы можем говорить о производных бензофеназина как о перспективных антимикробных агентах. В данной статье представлено исследование противомикробных свойств новых синтезированных соединений группы бензофеназинов.

Цель исследования: оценить антибактериальный и противогрибковый потенциал производных бензофеназина в экспериментальных условиях in vitro.

Материал и методы. Применена методика определения противомикробной активности таких производных бензофеназина, как незамещенный бензофеназин-5-ол (VN-13), о-метилированный бензофеназин-5-ол (VN-16-3), 4,5-дифторбензофеназин-5-ол (VN-11), а также о-метилированный 4,5-дифторбензофеназин-5-ол (VN-35-3) путем титрования в стерильном 96-луночном планшете с последующим высевом на плотные питательные среды. Противомикробную активность соединений регистрировали в отношении таких возбудителей инфекционных заболеваний, как Escherichia coli ATCC 25922, Staphylococcus aureus ATCC 29213, Streptococcus agalactiae, Pseudomonas aeruginosa, MRSA (methicillin-resistant Staphylococcus aureus), VRE (vancomycin-resistant Enterococcus), CRAB (carbapenem-resistant Acinetobacter baumannii), Burkholderia cenocepacia, Candida albicans. Антибактериальный и противогрибковый потенциал соединений оценивали по наличию или отсутствию роста колоний микроорганизмов в присутствии различных концентраций исследуемых бензофеназинов (от 2000 мкг/мл до 0,016 мкг/мл).

Результаты. По результатам исследования было показано, что все исследуемые производные бензофеназина продемонстрировали антибактериальную активность в отношении Streptococcus agalactiae и Burkholderia cenocepacia. В отношении других испытуемых штаммов, включая полирезистентные, проявил активность только незамещенный бензофеназин-5-ол под кодом VN-13. Невосприимчивыми к исследуемым соединениям оказались Pseudomonas aeruginosa и Escherichia coli ATCC 25922.

Заключение. Показано, что производные бензофеназина проявляют бактерицидную или бактериостатическую активность в отношении ряда бактерий, в том числе полирезистентных штаммов, а также грибов рода Candida. На основании полученных результатов можно предполагать актуальность дальнейших исследований в направлении изучения эффективности и безопасности бензофеназинов как перспективных противомикробных и противогрибковых средств.

1. Naghavi M., Vollset S.E., Ikuta K.S., Swetschinski L.R., Gray A.P., Wool E.E. et al. GBD 2021 Antimicrobial Resistance Collaborators. Global burden of bacterial antimicrobial resistance 1990–2021: a systematic analysis with forecasts to 2050. Lancet. 2024;404(10459):1199–1226. https://doi.org/10.1016/S0140-6736(24)01867-1

2. WHO bacterial priority pathogens list, 2024: Bacterial pathogens of public health importance to guide research, development and strategies to prevent and control antimicrobial resistance. URL: https://www.who.int/publications/i/item/978924009346 (04.02.2025).

3. Зарипова Г.Р., Бакиров Б.А., Кудлай Д.А., Закирова Г.Н., Терегулова Г.Р. Нозокомиальные возбудители у пациентов ОРИТ в многопрофильном стационаре: профиль и резистентность патогенов. Клин. фармакол. и терапия. 2025;1:33–39. https://doi.org/10.32756/0869-5490-2025-1-33-39

4. Xu J., Koval A., Katanaev V. L. Clofazimine: A journey of a drug. Biomed. Pharmacother. 2023;167:115539. https://doi.org/10.1016/j.biopha.2023.115539

5. Thalhammer K.O., Newman D.K. A phenazine-inspired framework for identifying biological functions of microbial redox-active metabolites. Curr. Opin. Chem. Biol. 2023;75:102320. https://doi.org/10.1016/j.cbpa.2023.102320

6. Olyaei A., Ghaleghovandi N., Moghadami F., Sadeghpour M., Abediha S. Design, synthesis, antimicrobial, antibiofilm evaluation and Z/E-isomerization of novel 6-((arylamino)methylene)benzo[a] phenazin-5(6H)-ones induced by organic solvent. RSC Adv. 2023;13(42):29393–29400. https://doi.org/10.1039/d3ra05788g

7. Krishnaiah M., Almeida N., Udumula V., Song Z., Chhonker Y.S., Abdelmoaty M.M. et al. Synthesis, biological evaluation, and metabolic stability of phenazine derivatives as antibacterial agents. Eur. J. Med. Chem. 2018;143:936–947. https://doi.org/10.1016/j.ejmech.2017.11.026

8. Garrison A.T., Abouelhassan Y., Norwood V.M., Kallifidas D., Bai F., Nguyen M.T. et al. Structure-activity relationships of a diverse class of halogenated phenazines that targets persistent, antibiotic-tolerant bacterial biofilms and Mycobacterium tuberculosis. J. Med. Chem. 2016;59:3808–3825. https://doi.org/10.1021/acs.jmedchem.5b02004

9. Garrison A.T., Abouelhassan Y., Kallifidas D., Bai F., Ukhanova M., Mai V. et al. Halogenated phenazines that potently eradicate biofilms, MRSA persister cells in non-biofilm cultures, and Mycobacterium tuberculosis. Angew. Chem. Int. Ed. Engl. 2015;54(49):14819–14823. https://doi.org/10.1002/anie.201508155

10. Qin C., Yu D., Zhou X., Zhang M., Wu Q., Li J. et al. Synthesis and antifungal evaluation of PCA amide analogues. J. Asian Nat. Prod. Res. 2019;21(6):587–596. https://doi.org/10.1080/10286020.2018.1461843

11. Le-Nhat-Thuy G., Thi T.A.D., Thi Q.G.N., Thi P.H., Nguyen T.A., Nguyen H.T. et al. Synthesis and biological evaluation of novel benzo[a]pyridazino[3,4-c]phenazine derivatives. Bioorg. Med. Chem. Lett. 2021;43:128054. https://doi.org/10.1016/j.bmcl.2021.128054

12. Nadtochiy V.V., Nikonov I.L., Zyryanov G.V. Modern approaches to the synthesis of phenazine derivatives (microreview). Chem. Heterocycl. Comp. 2024;60:233–235. https://doi.org/10.1007/s10593-024-03325-z

13. Shi Z., Zhang J., Wang Y., Hao S., Tian L., Ke C. et al. Antibacterial effect and mechanisms of action of forsythoside B, alone and in combination with antibiotics, against Acinetobacter baumannii and Pseudomonas aeruginosa. Phytomedicine. 2024;135:156038. https://doi.org/10.1016/j.phymed.2024.156038

14. Yadav J., Kaushik C.P. Sulfonamide tethered 1,4-disubstituted 1,2,3-triazoles: Synthesis and antibacterial evaluation. Synthetic Communications. 2024;54,7:536–552. https://doi.org/10.1080/00397911.2024.2320842

15. Esposito A., D’Alonzo D., Stabile M., Firpo V., Migliaccio A., Artiano R. et al. Synthesis of a di-O-acylated deoxynojirimycin (DNJ) derivative and evaluation of its antibacterial and antibiofilm activity against Staphylococcus aureus and Stenotrophomonas maltophilia. Carbohydr. Res. 2025;550:109379. https://doi.org/10.1016/j.carres.2025.109379

16. Yan J., Liu W., Cai J., Wang Y., Li D., Hua H. et al. Advances in phenazines over the past decade: review of their pharmacological activities, mechanisms of action, biosynthetic pathways and synthetic strategies. Mar. Drugs. 2021;19(11):610. https://doi.org/10.3390/md19110610