Ассоциация полиморфизмов генов MIR146A (rs2910164) и MIR499A (rs3746444) с маркерами тромбовоспаления и повышенной активацией тромбоцитов после коронарного шунтирования

Введение. Достижения в области геномики и протеомики способствовали идентификации множества новых кандидатов в биомаркеры для диагностики и прогнозирования ишемической болезни сердца (ИБС), а также для предсказания неблагоприятных сердечно-сосудистых событий, включая исходы после аортокоронарного шунтирования (КШ). МикроРНК представляют собой перспективную категорию таких биомаркеров.

Цель: выявить ассоциацию полиморфизмов rs2910164 в гене MIR146А и rs3746444 в гене MIR499A с нежелательными событиями и общеклиническими маркерами воспаления у пациентов с ИБС после КШ.

Материал и методы. В проспективное когортное исследование были включены 158 пациентов с ИБС, медиана возраста составила 63 [58; 67] года. Пациентов наблюдали в трех точках   в стационаре: до КШ, на 8–10-е сут после КШ и после выписки из стационара. За 8–10 сут стационарного лечения регистрировали ранние госпитальные нежелательные сердечно-сосудистые события, в период 36,1 ± 10,6 мес. после КШ – отдаленные нежелательные сердечно-сосудистые события. Всем пациентам до КШ и на 8-10-е сут после КШ провели развернутый биохимический анализ крови, генетический анализ ДНК лейкоцитов крови. 102 случайно отобранным пациентам из 158 выполнили проточную цитометрию, определили концентрацию С-реактивного белка (СРБ).

Результаты. Частоты аллелей G и C (rs2910164) составили 0,62 и 0,38 соответственно, а частоты аллелей A и G (rs3746444) – 0,83 и 0,17 в когорте пациентов с ИБС. Не было выявлено значимых различий в распространенности редких аллелей между пациентами с наличием и отсутствием отдаленных неблагоприятных сердечно-сосудистых событий. До операции у пациентов с ИБС с генотипом GG rs2910164 MIR146A наблюдалось большее количество агрегатов тромбоцитов. После КШ у этой группы пациентов были значительно повышены значения средней интенсивности флуоресценции (ИФ) агрегатов тромбоцитов (33,1 [31,5; 35,75] против 30,0 [29,0; 33,13], p = 0,001), ИФ тромбоцитов, экспрессирующих P-селектин (4,69 [2,05; 6,77] против 1,97 [1,49; 2,53], p = 0,002), ИФ тромбоцитарно-моноцитарных агрегатов, экспрессирующих P-селектин (6,71 [4,18; 16,4] против 4,22 [3,73; 6,14], p = 0,018), и ИФ тромбоцитарных агрегатов, экспрессирующих P-селектин (5,17 [2,47; 7,24] против 2,56 [1,7; 2,94], p = 0,003). Скорость оседания эритроцитов (СОЭ) была значительно выше у пациентов с аллелем C до операции (60,0 [31,0; 89,0] против 40,0 [27,75; 57,75] мм/ч, p = 0,043).

Выводы. Наличие редких аллелей rs2910164 (MIR146A) и rs3746444 (MIR499A) не было связано с увеличением частоты госпитальных или отдаленных неблагоприятных сердечно-сосудистых событий. Однако у пациентов с ИБС с генотипом GG rs2910164 MIR146A после КШ наблюдались значительно более высокие значения ИФ в агрегатах тромбоцитов, экспрессирующих P-селектин.

1. Nowbar A.N., Gitto M., Howard J.P., Francis D.P., Al-Lamee R. Mortality from ischemic heart disease: analysis of data from the World Health Organization and coronary artery disease risk factors from NCD Risk Factor Collaboration. Circ. Cardiovasc. Qual. Outcomes. 2019;12(6):e005375. https://doi.org/10.1161/CIRCOUTCOMES.118.005375

2. Roy P., Orecchioni M., Ley K. How the immune system shapes atherosclerosis: roles of innate and adaptive immunity. Nat. Rev. Immunol. 2022;22(4):251–265. https://doi.org/10.1038/s41577-021-00584-1

3. Gaudino M., Di Franco A., Bhatt D.L., Alexander J.H., Abbate A., Azzalini L., et al. The association between coronary graft patency and clinical status in patients with coronary artery disease. Eur. Heart J. 2021;42(15):1433–1441. https://doi.org/10.1093/eurheartj/ehab096

4. Treiber T., Treiber N., Meister G. Regulation of microRNA biogenesis and its crosstalk with other cellular pathways. Nat. Rev. Mol. Cell Biol. 2019;20(1):5–20. https://doi.org/10.1038/s41580-018-0059-1

5. Agiannitopoulos K., Samara P., Papadopoulou M., Efthymiadou A., Papadopoulou E., Tsaousis G.N. et al. miRNA polymorphisms and risk of premature coronary artery disease. Hellenic. J. Cardiol. 2021;62(4):278–284. https://doi.org/10.1016/j.hjc.2020.01.005

6. Iacona J.R., Lutz C.S. miR-146a-5p: expression, regulation, and functions in cancer. WIREs RNA. 2019;10(4):e1533. https://doi.org/10.1002/wrna.1533

7. Sun X., Belkin N., Feinberg M.W. Endothelial microRNAs and atherosclerosis. Curr. Atheroscler. Rep. 2013;15(12):372. https://doi.org/10.1007/s11883-013-0372-2

8. Bastami M., Choupani J., Saadatian Z., Zununi Vahed S., Mansoori Y., Daraei A. et al. miRNA polymorphisms and risk of cardio-cerebrovascular diseases: a systematic review and meta-analysis. Int. J. Mol. Sci. 2019;20(2):293. https://doi.org/10.3390/ijms20020293

9. Lu J.Y., Chen M.H., Zhang J.F., Li Z.Z., Liao P.H. Association between miR-499 rs3746444 polymorphism and coronary heart disease susceptibility: an evidence-based meta-analysis of 5063 cases and 4603 controls. Gene. 2019;698:34–40. https://doi.org/10.1016/j.gene.2019.02.045

10. Kallel A., Dia D., Halima M.B., Hammami M.B., Sanhaji H., Mourali M.S. Association of the MiR-499 gene rs-3746444 A/G polymorphism with the myocardial infarction in the Tunisian population. Acta Sci. Med. Sci. 2024;8:7–13.

11. Engelmann B., Massberg S. Thrombosis as an intravascular effector of innate immunity. Nat. Rev. Immunol. 2013;13(1):34–45. https://doi.org/10.1038/nri3345

12. Oikonomou E., Leopoulou M., Theofilis P., Antonopoulos A.S., Siasos G., Latsios G. et al. A link between inflammation and thrombosis in atherosclerotic cardiovascular diseases: clinical and therapeutic implications. Atherosclerosis. 2020;309:16–26. https://doi.org/10.1016/j.atherosclerosis.2020.07.027

13. Zapata-Martínez L., Águila S., De Los Reyes-García A.M., Carrillo-Tornel S., Lozano M.L., González-Conejero R. et al. Inflammatory microRNAs in cardiovascular pathology: another brick in the wall. Front. Immunol. 2023;14:1196104. https://doi.org/10.3389/fimmu.2023.1196104

14. Qu J.Y., Xi J., Zhang Y.H., Zhang C.N., Song L., Song Y. et al. Association of the microRNA-146a SNP rs2910164 with ischemic stroke incidence and prognosis in a Chinese population. Int. J. Mol. Sci. 2016;17(5):660. https://doi.org/10.3390/ijms17050660

15. Qiao X.R., Zheng T., Xie Y., Yao X., Yuan Z., Wu Y. et al. MiR-146a rs2910164 (G/C) polymorphism is associated with the development and prognosis of acute coronary syndromes: an observational study including case control and validation cohort. J. Transl. Med. 2023;21(1):325. https://doi.org/10.1186/s12967-023-04140-4

16. Boldin M.P., Taganov K.D., Rao D.S., Yang L., Zhao J.L., Kalwani M. et al. miR-146a is a significant brake on autoimmunity, myeloproliferation, and cancer in mice. J. Exp. Med. 2011;208(6):1189–1201. https://doi.org/10.1084/jem.20101823

17. Xiao L., Gu Y., Ren G., Chen L., Liu L., Wang X. et al. miRNA-146a mimic inhibits NOX4/P38 signalling to ameliorate mouse myocardial ischaemia reperfusion (I/R) injury. Oxid. Med. Cell Longev. 2021;2021:6366254. https://doi.org/10.1155/2021/6366254

18. Chen W., Shao D., Gu H., Gong J., Zhang J. Hsa-mir-499 rs3746444 T/C polymorphism is associated with increased risk of coronary artery disease in a Chinese population. Acta Cardiol. Sin. 2017;33. https://doi.org/10.6515/ACS20160303A

19. Fawzy M.S., Toraih E.A., Hamed E.O., Hussein M.H., Ismail H.M. Association of MIR-499a expression and seed region variant (rs3746444) with cardiovascular disease in Egyptian patients. Acta Cardiol. 2018;73(2):131–140. https://doi.org/10.1080/00015385.2017.1351243

20. Yang Y., Shi X., Du Z., Zhou G., Zhang X. Associations between genetic variations in microRNA and myocardial infarction susceptibility: a meta-analysis and systematic review. Herz. 2022;47(6):524–535. https://doi.org/10.1007/s00059-021-05086-3