Роль каннабиноидных рецепторов CB1 и CB2 при ишемически-реперфузионном повреждении миокарда: кардиопротекторные и вазопротекторные эффекты (обзор литературы)

Ишемически-реперфузионное повреждение сердца остается одной из ключевых причин неблагоприятного течения постинфарктного периода, способствуя увеличению размеров необратимо поврежденного миокарда, развитию микроваскулярной дисфункции, выраженной воспалительной реакции и патологическому ремоделированию сердца. В последние годы особое внимание уделяется изучению эндоканнабиноидной системы как одного из регуляторов клеточной адаптации к ишемии-реперфузии.

Цель обзора: обобщить современные экспериментальные данные о роли каннабиноидных рецепторов CB1 и CB2 в механизмах кардиопротекции и вазопротекции при ишемически-реперфузионном повреждении миокарда. В обзоре рассмотрены сведения о локализации и экспрессии каннабиноидных рецепторов в миокарде и сосудистой стенке, особенностях их внутриклеточных сигнальных путей и функциональном значении при ишемии-реперфузии. Проанализированы результаты экспериментальных исследований, посвященных влиянию активации рецепторов CB1 и CB2 на размер инфаркта миокарда, выраженность воспалительной реакции, эндотелиальную функцию, микроциркуляторные нарушения и процессы постинфарктного ремоделирования. Также проведен анализ экспериментальных данных, подтверждающих участие каннабиноидных рецепторов CB1 и CB2 в реализации кардиопротекторных эффектов ишемического, дистантного ишемического прекондиционирования, посткондиционирования, теплового стресса. Представленные данные свидетельствуют о том, что функциональные эффекты каннабиноидных рецепторов зависят от их подтипа, характера активации и условий экспериментальной модели. Активация рецепторов CB2 в большинстве экспериментальных моделей сопровождается выраженными противовоспалительными, вазопротекторными и кардиопротекторными эффектами, тогда как роль рецепторов CB1 представляется более сложной и определяется особенностями экспериментальной модели ишемически-реперфузионного повреждения, временем и характером активации рецептора. Совокупность имеющихся данных позволяет рассматривать каннабиноидные рецепторы как мишень для перспективной разработки новых фармакологических подходов к профилактике ишемически-реперфузионного повреждения миокарда и неблагоприятного ремоделирования сердца после инфаркта миокарда.

1. Пантелеев О.О., Рябов В.В. Кардиогенный шок: что нового? Сибирский журнал клинической и экспериментальной медицины. 2022;36(4):45–51. DOI: 10.29001/2073-8552-2021-36-4-45-51 EDN: TGEJXO

2. Ryabov V.V., Maslov L.N., Vyshlov E.V., et al. Ferroptosis, a Regulated Form of Cell Death, as a Target for the Development of Novel Drugs Preventing Ischemia/Reperfusion of Cardiac Injury, Cardiomyopathy and Stress-Induced Cardiac Injury. Int. J. Mol. Sci. 2024;25:897. DOI: 10.3390/ijms25020897 EDN: GUHALT

3. Zavadovsky K.V., Ryabov V.V., Vyshlov E.V., et al. Intra-myocardial hemorrhage and cardiac microvascular injury in ischemia/reperfusion. A systematic review of current evidences. Curr. Probl. Cardiol. 2025;50:102918. DOI: 10.1016/j.cpcardiol.2024.102918 EDN: DQONUY

4. Алексеева Ю.В., Вышлов Е.В., Павлюкова Е.Н. и др. Влияние различных типов микрососудистого повреждения на функцию левого желудочка у пациентов с первичным инфарктом миокарда с подъемом сегмента ST. Кардиология. 2021;61(5):23–31. DOI: 10.18087/cardio.2021.5.n1500 EDN: ROQNIW

5. Maslov L.N., Khaliulin I., Zhang Y., et al. Prospects for Creation of Cardioprotective Drugs Based on Cannabinoid Receptor Agonists. J. Cardiovasc. Pharmacol. Ther. 2016;21:262–272. DOI: 10.1177/1074248415612593 EDN: WTAJCH

6. Matsuda L.A., Lolait S.J., Brownstein M.J., et al. Structure of a cannabinoid receptor and functional expression of the cloned cDNA. Nature. 1990;346:561–564. DOI: 10.1038/346561a0

7. Munro S., Thomas K.L., Abu-Shaar M. Molecular characterization of a peripheral receptor for cannabinoids. Nature. 1993;365:61–65. DOI: 10.1038/365061a0

8. Galiègue S., Mary S., Marchand J., et al. Expression of Central and Peripheral Cannabinoid Receptors in Human Immune Tissues and Leukocyte Subpopulations. Eur. J. Biochem. 1995;232:54–61. DOI: 10.1111/j.1432-1033.1995.tb20780.x

9. Devane W.A., Hanuš L., Breuer A., et al. Isolation and Structure of a Brain Constituent That Binds to the Cannabinoid Receptor. Science. 1992;258:1946–1949. DOI: 10.1126/science.1470919

10. Mechoulam R., Ben-Shabat S., Hanus L., et al. Identification of an endogenous 2-monoglyceride, present in canine gut, that binds to cannabinoid receptors. Biochem. Pharmacol. 1995;50:83–90. DOI: 10.1016/0006-2952(95)00109-D

11. Shmist Y.A., Goncharov I., Eichler M., et al. Delta-9-tetrahydrocannabinol protects cardiac cells from hypoxia via CB2 receptor activation and nitric oxide production. Mol. Cell. Biochem. 2006;283:75-83. DOI: 10.1007/s11010-006-2346-y EDN: MCSICH

12. Qian L., Zhang S., Lin C., et al. Depression exacerbates myocardial ischemia-reperfusion injury in mice via CNR2 gene and MIF-AMPK signaling pathway. Int. J. Cardiol. 2024;416:132505. DOI: 10.1016/j.ijcard.2024.132505

13. Duerr G.D., Heinemann J.C., Kley J., et al. Myocardial maladaptation to pressure overload in CB2 receptor-deficient mice. J. Mol. Cell. Cardiol. 2019;133:86–98. DOI: 10.1016/j.yjmcc.2019.06.003

14. Möhnle P., Schütz S.V., Schmidt M., et al. MicroRNA-665 is involved in the regulation of the expression of the cardioprotective cannabinoid receptor CB2 in patients with severe heart failure. Biochem. Biophys. Res. Commun. 2014;451:516–521. DOI: 10.1016/j.bbrc.2014.08.008

15. Piotrowska Ż., Niezgoda M., Łebkowski W., et al. Sex differences in distribution of cannabinoid receptors (CB1 and CB2), S100A6 and CacyBP/SIP in human ageing hearts. Biol. Sex Differ. 2018;9:50. DOI: 10.1186/s13293-018-0209-3

16. Schloss M.J., Horckmans M., Guillamat-Prats R., et al. 2-Arachidonoylglycerol mobilizes myeloid cells and worsens heart function after acute myocardial infarction. Cardiovasc. Res. 2019;115:602–613. DOI: 10.1093/cvr/cvy242

17. Wagner J.A., Abesser M., Harvey-White J., Ertl G. 2-Arachidonylglycerol Acting on CB1 Cannabinoid Receptors Mediates Delayed Cardioprotection Induced by Nitric Oxide in Rat Isolated Hearts. J. Cardiovasc. Pharmacol. 2006;47:650–655. DOI: 10.1097/01.fjc.0000211752.08949.eb

18. Duerr G.D., Heinemann J.C., Dunkel S., et al. Myocardial hypertrophy is associated with inflammation and activation of endocannabinoid system in patients with aortic valve stenosis. Life Sci. 2013;92:976–983. DOI: 10.1016/j.lfs.2013.03.014

19. Wang P.-F., Jiang L.-S., Bu J., et al. Cannabinoid-2 Receptor Activation Protects Against Infarct and Ischemia-Reperfusion Heart Injury. J. Cardiovasc. Pharmacol. 2012;59:301–307. DOI: 10.1097/FJC.0b013e3182418997

20. Liu X., Zhang D., Dong X., et al. Pharmacological activation of CB2 receptor protects against ethanol-induced myocardial injury related to RIP1/RIP3/MLKL-mediated necroptosis. Mol. Cell. Biochem. 2020;474:1–14. DOI: 10.1007/s11010-020-03828-1

21. Sun H.-J., Lu Y., Wang H.-W., et al. Activation of Endocannabinoid Receptor 2 as a Mechanism of Propofol Pretreatment-Induced Cardioprotection against Ischemia-Reperfusion Injury in Rats. Oxid. Med. Cell. Longev. 2017;2017:2186383. DOI: 10.1155/2017/2186383

22. Sugiura T., Kodaka T., Nakane S., et al. Detection of an Endogenous Cannabimimetic Molecule, 2-Arachidonoylglycerol, and Cannabinoid CB1 Receptor mRNA in Human Vascular Cells: Is 2-Arachidonoylglycerol a Possible Vasomodulator? Biochem. Biophys. Res. Commun. 1998;243:838–843. DOI: 10.1006/bbrc.1998.8187

23. Lépicier P., Lagneux C., Sirois M.G., Lamontagne D. Endothelial CB1-receptors limit infarct size through NO formation in rat isolated hearts. Life Sci. 2007;81:1373–1380. DOI: 10.1016/j.lfs.2007.08.042

24. Stanley C.P., Hind W.H., Tufarelli C., O'Sullivan S.E. The endocannabinoid anandamide causes endothelium-dependent vasorelaxation in human mesenteric arteries. Pharmacol. Res. 2016;113:356–363. DOI: 10.1016/j.phrs.2016.08.028

25. Ugdyzhekova D.S., Krylatov A.V., Bernatskaya N.A., et al. Activation of Cannabinoid Receptors Decreases the Area of Ischemic Myocardial Necrosis. Bull. Exp. Biol. Med. 2002;133:125–126. DOI: 10.1023/A:1015526217332

26. Lépicier P., Bouchard J., Lagneux C., Lamontagne D. Endocannabinoids protect the rat isolated heart against ischaemia. Br. J. Pharmacol. 2003;139:805–815. DOI: 10.1038/sj.bjp.0705313

27. Underdown N.J., Hiley C.R., Ford W.R. Anandamide reduces infarct size in rat isolated hearts subjected to ischaemia-reperfusion by a novel cannabinoid mechanism. Br. J. Pharmacol. 2005;146:809–816. DOI: 10.1038/sj.bjp.0706391

28. Lasukova O.V., Maslov L.N., Ermakov S.Y., et al. Role of cannabinoid receptors in regulation of cardiac tolerance to ischemia and reperfusion. Biol. Bull. 2008;35:404–410. DOI: 10.1134/S1062359008040134

29. Di Filippo C., Rossi F., Rossi S., D'Amico M. Cannabinoid CB2 receptor activation reduces mouse myocardial ischemia-reperfusion injury: involvement of cytokine/chemokines and PMN. J. Leukoc. Biol. 2004;75:453–459. DOI: 10.1189/jlb.0703303

30. Montecucco F., Lenglet S., Braunersreuther V., et al. CB2 cannabinoid receptor activation is cardioprotective in a mouse model of ischemia/reperfusion. J. Mol. Cell. Cardiol. 2009;46:612–620. DOI: 10.1016/j.yjmcc.2008.12.014

31. Defer N., Wan J., Souktani R., et al. The cannabinoid receptor type 2 promotes cardiac myocyte and fibroblast survival and protects against ischemia/reperfusion-induced cardiomyopathy. FASEB J. 2009;23:2120–2130. DOI: 10.1096/fj.09-129478

32. Li Q., Shi M., Li B. Anandamide enhances expression of heat shock protein 72 to protect against ischemia-reperfusion injury in rat heart. J. Physiol. Sci. 2013;63:47–53. DOI: 10.1007/s12576-012-0228-5

33. Waldman M., Hochhauser E., Fishbein M. An ultra-low dose of tetrahydrocannabinol provides cardioprotection. Biochem. Pharmacol. 2013;85:1626–1633. DOI: 10.1016/j.bcp.2013.03.014

34. Li Q., Wang F., Zhang Y.-M., et al. Activation of Cannabinoid Type 2 Receptor by JWH133 Protects Heart Against Ischemia/Reperfusion-Induced Apoptosis. Cell. Physiol. Biochem. 2013;31:693–702. DOI: 10.1159/000350088

35. Li Q., Guo H., Maslov L.N., et al. Mitochondrial permeability transition pore plays a role in the cardioprotection of CB2 receptor against ischemia-reperfusion injury. Can. J. Physiol. Pharmacol. 2014;92:205–214. DOI: 10.1139/cjpp-2013-0293

36. Gorbunov A.S., Maslov L.N., Tsibulnikov S.Y., et al. CB-Receptor Agonist HU-210 Mimics the Postconditioning Phenomenon of Isolated Heart. Bull. Exp. Biol. Med. 2016;162:27-29. DOI: 10.1007/s10517-016-3536-6

37. Banaszkiewicz M., Tarwacka P., Krzywonos-Zawadzka A., et al. Δ9-Tetrahydrocannabinol (Δ9-THC) Improves Ischemia/Reperfusion Heart Dysfunction and Might Serve as a Cardioprotective Agent in the Future Treatment. Front. Biosci. (Landmark Ed). 2022;27(4):114. DOI: 10.31083/j.fbl2704114

38. Zhang M., Tian Q., Liu J. Cannabinoid Receptor-2 agonist AM1241 Attenuates Myocardial Ischemia-Reperfusion-Induced Oxidative Stress in Rats via Nrf2/HO-1 Pathway. Med. Princ. Pract. 2024;1–10. DOI: 10.1159/000540751

39. Wagner J.A., Hu K., Karcher J., et al. CB 1 cannabinoid receptor antagonism promotes remodeling and cannabinoid treatment prevents endothelial dysfunction and hypotension in rats with myocardial infarction. Br. J. Pharmacol. 2003;138:1251–1258. DOI: 10.1038/sj.bjp.0705156

40. Wang Y., Ma S., Wang Q., et al. Effects of cannabinoid receptor type 2 on endogenous myocardial regeneration by activating cardiac progenitor cells in mouse infarcted heart. Sci. China Life Sci. 2014;57:201–208. DOI: 10.1007/s11427-013-4604-z

41. Lu Y., Akinwumi B.C., Shao Z., Anderson H.D. Ligand Activation of Cannabinoid Receptors Attenuates Hypertrophy of Neonatal Rat Cardiomyocytes. J. Cardiovasc. Pharmacol. 2014;64:420–430. DOI: 10.1097/FJC.0000000000000134

42. Duerr G.D., Heinemann J.C., Gestrich C., et al. Impaired border zone formation and adverse remodeling after reperfused myocardial infarction in cannabinoid CB2 receptor deficient mice. Life Sci. 2015;138:8–17. DOI: 10.1016/j.lfs.2014.11.005

43. Li X., Han D., Tian Z., et al. Activation of Cannabinoid Receptor Type II by AM1241 Ameliorates Myocardial Fibrosis via Nrf2-Mediated Inhibition of TGF-β1/Smad3 Pathway in Myocardial Infarction Mice. Cell. Physiol. Biochem. 2016;39:1521–1536. DOI: 10.1159/000447855

44. Wagner J.A., Hu K., Bauersachs J., et al. Endogenous cannabinoids mediate hypotension after experimental myocardial infarction. J. Am. Coll. Cardiol. 2001;38:2048–2054. DOI: 10.1016/S0735-1097(01)01671-0

45. Rudź R., Schlicker E., Baranowska U., et al. Acute Myocardial Infarction Inhibits the Neurogenic Tachycardic and Vasopressor Response in Rats via Presynaptic Cannabinoid Type 1 Receptor. J. Pharmacol. Exp. Ther. 2012;343:198–205. DOI: 10.1124/jpet.112.196816

46. Andrag E., Curtis M.J. Feasibility of targeting ischaemia-related ventricular arrhythmias by mimicry of endogenous protection by endocannabinoids. Br. J. Pharmacol. 2013;169:1840–1848. DOI: 10.1111/bph.12252

47. Joyeux M. Endocannabinoids are implicated in the infarct size-reducing effect conferred by heat stress preconditioning in isolated rat hearts. Cardiovasc. Res. 2002;55:619–625. DOI: 10.1016/S0008-6363(02)00268-7

48. Hajrasouliha A.R., Tavakoli S., Ghasemi M., et al. Endogenous cannabinoids contribute to remote ischemic preconditioning via cannabinoid CB2 receptors in the rat heart. Eur. J. Pharmacol. 2008;579:246–252. DOI: 10.1016/j.ejphar.2007.09.034

49. Bouchard J.-F., Lépicier P., Lamontagne D. Contribution of endocannabinoids in the endothelial protection afforded by ischemic preconditioning in the isolated rat heart. Life Sci. 2003;72:1859–1870. DOI: 10.1016/S0024-3205(02)02474-8

50. González C., Herradón E., Abalo R., et al. Cannabinoid/agonist WIN 55,212-2 reduces cardiac ischaemia-reperfusion injury in Zucker diabetic fatty rats: role of CB2 receptors and iNOS/eNOS. Diabetes. Metab. Res. Rev. 2011;27:331–340. DOI: 10.1002/dmrr.1176