Анализ гендерно-возрастных закономерностей развития атеросклероза аорты и липидно-кальциевого поражения створок аортального клапана сердца у гиперлипидемических мышей

Введение. Разработка фармакологических вмешательств, на-правленных на замедление ремоделирования створок, требует надежных доклинических моделей, отражающих начальные стадии поражения АК. Для эффективного проведения эндотелиопротективных и антиатеросклеротических вмешательств на гиперлипидемических (в частности, ApoE^–/–) мышах необходимо определение оптимальных пола и возраста, при которых развивается стабильное атеросклеротическое поражение аорты и липидно-кальциевое поражение аортального клапана (АК).

Цель: проанализировать гендерно-возрастные закономерности развития липидного поражения аорты и липидного и кальциевого поражения АК у ApoE^–/– мышей.

Материал и методы. В исследование было включено 100 ApoE^–/– мышей – по 20 мышей (10 самцов и 10 самок) в возрасте 1, 3, 6, 12 и 18 мес. В качестве биоматериала для патоморфологического анализа были использованы аорты и содержащие АК сегменты левого желудочка.

Результаты. Липидное поражение аорты ApoE^–/– мышей детектировалось в возрасте от 6 мес., когда медианная доля пораженной липидами площади аорты у самцов составляла 0,90% (0,00–1,4), у самок – 1,47% (0,76–1,89%), p = 0,35. К 12-месячному возрасту данный показатель у самцов возрастал до 29,80% (19,22–33,42%), у самок – до 16,41% (13,18–19,50%), p = 0,001. Липидное поражение створок АК у ApoE^–/– мышей детектировалось, начиная с 1-месячного возраста (у самцов медианная доля пораженной липидами площади створок АК составляла 0,76% (0,14–1,54%), у самок – 1,07% (0,90–1,69%), p = 0,27 и далее прогрессировало в 3-месячном возрасте у самцов – до 2,95% (1,11–7,64%), у самок – до 7,15% (4,19–9,48%), p = 0,14; в 6-месячном возрасте у самцов – до 8,04% (5,68–13,89%), у самок – до 5,70% (4,63–10,21%), p = 0,31; в 12-месячном возрасте у самцов – до 15,58% (12,27–21,44%), у самок – до 8,95% (7,52–10,02%), p = 0,002). До 6 мес. у ApoE^–/– мышей отмечали лишь единичные очаги кальцификации. В 12-месячном возрасте медианная доля кальциевого поражения створок АК у самцов составила 4,87% (3,27–9,19%), у самок – 5,76% (2,96–9,26%), p = 0,91. Увеличение площади и интенсивности окрашивания ализариновым красным сопровождалось ростом площади липидного поражения аорты (r = 0,736 и r = 0,708 соответственно).

Заключение. Липидное поражение аорты у ApoE^–/– мышей детектируется после 6-месячного возраста и стабилизируется к 12-месячному возрасту. Липидное поражение створок АК у ApoE^–/– мышей обоих полов обнаруживается уже в возрасте от 1 до 3 мес., прогрессирует к 6-месячному возрасту и стабилизируется к 12-месячному возрасту. Липидное поражение аорты и АК в 12-месячном возрасте более выражено у самцов. Очаги минерализации створок АК у ApoE^–/– мышей начинают формироваться в возрасте 6 мес. со стабилизацией кальцификации к 12-месячному возрасту. Корреляция липидного поражения аорты и кальциевого поражения створок АК указывает на патогенетический параллелизм данных процессов у ApoE^–/– мышей.

1. Coffey S., Roberts-Thomson R., Brown A., et al. Global epidemiology of valvular heart disease. Nat. Rev. Cardiol. 2021;18(12):853−864. DOI: 10.1038/s41569-021-00570-z EDN: OISMQL

2. Desai M.Y., Braunwald E. The Pathophysiologic Basis and Management of Calcific Aortic Valve Stenosis: JACC State-of-the-Art Review. J. Am. Coll. Cardiol. 2025;86(9):659−672. DOI: 10.1016/j.jacc.2025.06.049 EDN: ENCSJK

3. Kostyunin A.E., Yuzhalin A.E., Ovcharenko E.A., Kutikhin A.G. Development of calcific aortic valve disease: Do we know enough for new clinical trials? J. Mol. Cell. Cardiol. 2019;132:189−209. DOI: 10.1016/j.yjmcc.2019.05.016 EDN: KCIMIG

4. Xie M., Qian X., Yan G., et al. Global, regional, and national burden of non-rheumatic calcific aortic valve disease, 1990-2021: a systematic analysis for the Global Burden of Disease Study 2021. Int. J. Surg. 2026;112(2):3238−3251. DOI: 10.1097/JS9.0000000000003971 EDN: JQOLLI

5. Yi B., Zeng W., Lv L., Hua P. Changing epidemiology of calcific aortic valve disease: 30-year trends of incidence, prevalence, and deaths across 204 countries and territories. Aging. 2021;13(9):12710−12732. DOI: 10.18632/aging.202942 EDN: AYJJNC

6. Fan P., Liu Y., Qian X., et al. Deciphering the Enigma of Calcific Aortic Valve Disease: The Pivotal Role of Animal Models in Unraveling Pathogenesis and Advancing Therapeutic Strategies. Biomedicines. 2025;13(10):2369. DOI: 10.3390/biomedicines13102369 EDN: NAUEDU

7. Zhang S.H., Reddick R.L., Piedrahita J.A., Maeda N. Spontaneous hypercholesterolemia and arterial lesions in mice lacking apolipoprotein E. Science.1992;258(5081):468−471. DOI: 10.1126/science.1411543 EDN: BNADGV

8. Shishkova D., Kanonykina A., Kondratiev E., et al. Early Supplementation with Branched-Chain Amino Acids Ameliorates Lipid Retention in Aortic Valves of ApoE-Knockout Mice. Int. J. Mol. Sci. 2025;26(23):11259. DOI: 10.3390/ijms262311259 EDN: GUKMZU

9. Ballena-Caicedo J., Zuzunaga-Montoya F.E., Loayza-Castro J.A., et al. Global prevalence of dyslipidemias in the general adult population: a systematic review and meta-analysis. J. Health Popul. Nutr. 2025;44(1):308. DOI: 10.1186/s41043-025-01054-3 EDN: RHISLL

10. Ishibashi S., Brown M.S., Goldstein J.L. Hypercholesterolemia in low density lipoprotein receptor knockout mice and its reversal by adenovirus-mediated gene delivery. J. Clin. Invest. 1993;92(2):883−893. DOI: 10.1172/JCI116663

11. Eerdekens R., Govindarajan V., Johnson N.P., et al. Haemodynamic response of normal aortic valves to stress using invasive, non-invasive, and computational techniques. Eur. Heart J. Imaging Methods Pract. 2025;3(1):qyaf061. DOI: 10.1093/ehjimp/qyaf061

12. Jiang M., Ding H., Huang Y., Lau C.W., et al. Endothelial Serotonin Receptor 1B Acts as a Mechanosensor to Drive Atherosclerosis. Circ. Res. 2025;136(8):887−901. DOI: 10.1161/CIRCRESAHA.124.325453 EDN: ZNIPQD

13. Wen D., Hu L., Shan J., Zhang H., et al. Mechanical injury accentuates lipid deposition in ApoE(-/-) mice and advance aortic valve stenosis: A novel modified aortic valve stenosis model. Front. Cardiovasc. Med. 2023;10:1119746. DOI: 10.3389/fcvm.2023.1119746

14. Hsu J.J., Li Q., Tintut Y., Demer L.L. Considerations in the Use of Mouse Models of Vascular and Valvular Calcification. Arterioscler. Thromb. Vasc. Biol. 2026;46(3):e322099. DOI: 10.1161/ATVBAHA.125.322099

15. Hamana T., Sekimoto T., Finn A.V., Virmani R. Age Differences in Aortic Stenosis. Rev. Cardiovasc. Med. 2025;26(4):28185. DOI: 10.31083/RCM28185 EDN: WTIPCF

16. Mazzone A., Esposito A., Foffa I., Berti S. Calcific Aortic Valve Stenosis: A Focal Disease in Older and Complex Patients-What Could Be the Best Time for an Appropriate Interventional Treatment? J. Clin. Med. 2025;14(15):5560. DOI: 10.3390/jcm14155560 EDN: OZHEOS

17. Wu S., Yang W., Li Y., et al. Trends in the global burden of aortic valve calcification disease in the working-age population from 1992 to 2021. Front. Cardiovasc. Med. 2025;12:1544273. DOI: 10.3389/fcvm.2025.1544273 EDN: VUCMTQ

18. Wang A., Adeli A., Kylhammar D., et al. Prevalence and common cardiovascular risk factors in aortic valve calcification in the middle-aged general population. Eur. J. Prev. Cardiol. 2025;32(17):1694−1702. DOI: 10.1093/eurjpc/zwaf157 EDN: JJHSOI

19. Whelton S.P., Jha K., Dardari Z., et al. Prevalence of Aortic Valve Calcium and the Long-Term Risk of Incident Severe Aortic Stenosis. JACC Cardiovasc. Imaging. 2024;17(1):31−42. DOI: 10.1016/j.jcmg.2023.02.018 EDN: CKVUIW

20. Драпкина О.М., Имаева А.Э., Куценко В.А. и др. Дислипидемии в Российской Федерации: популяционные данные, ассоциации с факторами риска. Кардиоваскулярная терапия и профилактика. 2023;22(8S):3791. DOI: 10.15829/1728-8800-2023-3791 EDN: DGYJLA