Экспериментальное исследование дитерпенового алкалоида зонгорина в отношении его антиноцицептивной активности и возможных нежелательных эффектов

Введение. На различных моделях химического и термического болевого раздражения выявлено участие опиоидных и каннабиноидных рецепторов в реализации антиноцицептивного действия дитерпенового алкалоида зонгорина, выделенного из надземной части аконита бородатого (Aconitum barbatum). Вовлеченность опиоидных рецепторов в механизм антиноцицептивной активности зонгорина предусматривает необходимость изучения его потенциальных побочных эффектов, характерных для наркотических анальгетиков. Возможно участие TRPA1-рецепторов в механизме анальгетического действия зонгорина, что требует дальнейшего исследования на моделях механического болевого повреждения с формалиновой гиперальгезией.

Цель исследования: изучение антиноцицептивной активности дитерпенового алкалоида зонгорина в дозе 25 мкг/кг в Рэндалл-Селитто тесте на фоне формалиновой гиперальгезии и его возможных нежелательных эффектов, характерных для опиоидных анальгетиков.

Материал и методы. Исследование выполнено на аутбредных мышах-самцах CDI и мышах линии СВА, полученных из отдела экспериментальных биологических моделей НИИФиРМ им. Е.Д. Гольдберга Томского НИМЦ. Дитерпеновый алкалоид атизинового ряда зонгорин вводили животным per os в установленной ранее наиболее эффективной дозе 25 мкг/кг. В качестве референс-препаратов применяли трамадол (KRKA) в дозе 20 мг/кг и кеторол (Dr. Reddy´s Laboratories Ltd.) в дозе 6 мг/ кг. Изучение антиноцицептивной активности проводили на модели механического болевого воздействия в Рэндалл-Селитто тесте с помощью анальгезиметра компании Ugo Basile (Италия) на фоне формалиновой гиперальгезии и без нее. Для изучения влияния зонгорина на частоту дыхания у ненаркотизированных мышей регистрировали число дыхательных движений за минуту после 5-кратного введения алкалоида и препарата сравнения трамадола. Синдром отмены оценивали с использованием неселективного антагониста опиоидных рецепторов налоксона (Sigma). Влияние алкалоида на гладкую мускулатуру желудочно-кишечного тракта (ЖКТ) изучали в тесте «угольная метка».

Результаты. Антиноцицептивный эффект зонгорина в Рэндалл-Селитто тесте при его однократном введении сопоставим с активностью кеторола и трамадола, но менее продолжительный, чем у последнего. Выраженная обезболивающая активность зонгорина в условиях формалиновой гиперальгезии свидетельствует о возможном вовлечении TRPA1-рецепторов в механизм ее реализации. Исследование потенциальных нежелательных эффектов при курсовом per os введении дитерпенового алкалоида зонгорина в дозе 25 мкг/кг показало, что он не вызывает развития респираторной депрессии, синдрома отмены и обстипации.

Заключение. В Рэндалл-Селитто тесте на фоне формалиновой гиперальгезии установлено участие TRPA1-рецепторов в механизме антиноцицептивной активности зонгорина. Дитерпеновый алкалоид зонгорин при субхроническом введении в дозе 25 мкг/кг не проявляет побочных эффектов, характерных для морфиноподобных препаратов.

1. Горбунов А.А., Алямкина К.И., Миронов С.Е., Лемина Е.Ю., Кудряшов Н.В., Тихонов Д.А. Обстипация как побочный эффект применения лекарственных средств. Экспериментальная и клиническая фармакология. 2024;87(5):37–44. https://doi.org/10.30906/08692092-2024-87-5-37-44

2. Mahoney J.J., Winstanley E.L., Castillo F., Luba R., Marton J., Alschuler D.M. et al. A pilot study investigating cognitive impairment associated with opioid overdose. Drug Alcohol Dependence. 2023;247:109865. https://doi.org/10.1016/j.drugalcdep.2023.109865

3. Bateman J.T., Saunders S.E., Levitt E.S. Understanding and countering opioid-induced respiratory depression. British Journal of Clinical Pharmacology. 2023;180(7):813–828. https://doi.org/10.1111/bph.15580

4. Косоруков В.С., Абузарова Г.Р., Захарочкина Е.Р., Гамзелева О.Ю., Яценко К.А. Тафалгин – отечественный инновационный тетрапептидный препарат для подкожного введения: обзор результатов клинических исследований I и II фаз. Опухоли головы и шеи. 2022;12(2):89–107. https://doi.org/10.17650/2222-1468-2022-12-2-89-107

5. Plein L.M., Rittner H.L. Opioids and the immune system – friend or foe. British Journal of Clinical Pharmacology. 2018;175(14):2717–2725. https://doi.org/10.1111/bph.13750

6. Диордиев А.В., Яковлева Е.С., Адкина Е.А., Батышева Т.Т., Климов Ю.А., Лазарев В.В. Опиоиды – лучшие анальгетики! ... Или нет? Перспективы безопиоидной аналгезии у детей. Анестезиология и реаниматология. 2021;3:60–68. https://doi.org/10.17116/anaesthesiology202103160

7. Pereira A.G., Cassani L., Garcia-Oliveira P., Otero P., Mansoor S., Echave J. et al. Plant alkaloids: production, extraction, and potential therapeutic properties. In: Natural Secondary Metabolites. Publisher: Springer Cham; 2023:965. https://doi.org/10.1007/978-3-031-185878_6

8. Dzhakhangirov F.N. Sultankhodzhaev M.N., Tashkhodzhaev B., Salimov B.T. Diterpenoid alkaloidsas a new class of antiarrhythmic agents. Structure-activity relationship. Chemistry of Natural Compounds. 1997;33(2):190–202. https://doi.org/10.1007/BF02291540

9. Nesterova Yu.V., Povetieva T.N., Suslov N.I., Zyuz’kov G.N., Aksinenko S.G., Pushkarskii S.V. et al. Antiinflammatory activity of diterpene alkaloids from Aconitum baicalense. Bulletin of Experimental biology and medicine. 2014;156(5):665–668. https://doi.org/10.1007/s10517-014-2421-4

10. Zhang L., Siyiti M., Zhang J., Yao M., Zhao F. Anti-inflammatory and anti-rheumatic activities in vitro of alkaloids separated from Aconitum soongoricum Stapf. Experimental and therapeutic medicine. 2021;21(5):1–11. https://doi.org/10.3892/etm.2021.9924

11. Nesterova Yu.V., Povet’eva T.N., Suslov N.I., Zyuz’kov G.N., Zhdanov V.V., Fedorova Yu.S. et al. Correction of cholinergic abnormalities in mnestic processes with diterpene alkaloid songorine. Bulletin of Experimental biology and medicine. 2018;165(1):10–13. https://doi.org/10.1007/s10517-018-4087-9

12. Nesterova Y.V., Mukhomedzyanov A.V., Povetyeva T.N., Suslov N.I., Kul’pin P.V., Afanas’eva O.G. et al. Involvement of receptor apparatus in the realization of antinociceptive activity of songorine. Bulletin of Experimental biology and medicine. 2025; 178(4):423–426. https://doi.org/10.1007/s10517-025-06349-3

13. Логашина Ю.А., Королькова Ю.В., Козлов С.А., Андреев Я.А. TRPA1 канал – регулятор нейрогенного воспаления и боли: структура, функция, роль в патофизиологии, терапевтический потенциал лигандов. Биохимия. 2019;84(2):172–190. https://doi.org/10.1134/s0320972519020027

14. Sałat K., Filipek B. Antinociceptive activity of transient receptor potential channel TRPV1, TRPA1, and TRPM8 antagonists in neurogenic and neuropathic pain models in mice. Journal of Zhejiang UniversitySCIENCE B (Biomedicine & Biotechnology). 2015;16(3):167–178. https://doi.org/10.1631/jzus.B1400189

15. Препаративная хроматография / под ред. Х. Шмидта-Трауба, М. Шульте, А. Зайделя-Моргенштерна. Москва: Техносфера; 2022:664.

16. Subedi M., Bajaj Sh., Kumar M.S., Yc M. An overview of tramadol and its usage in pain management and future perspective. Biomedicine & Pharmacotherapy. 2019;111:443–451. https://doi.org/10.1016/j.biopha.2018.12.085

17. Матвеев А.В., Крашенинников А.Е., Егорова Е.А. Современный взгляд на эффективность и безопасность кеторолака. Русский медицинский журнал. Медицинское обозрение. 2018;2 (4):34–39. URL: https://www.rmj.ru/articles/klinicheskaya_farmakologiya/Sovremennyy_vzglyad_na_effektivnosty_i_bezopasnosty_ketorolaka/ (23.07.2025).

18. Руководство по проведению доклинических исследований лекарственных средств. Часть I. Отв. ред. А.Н. Миронов. Москва: Гриф и К; 2013:944.

19. Крылова С.Г., Поветьева Т.Н., Лопатина К.А., Нестерова Ю.В., Зуева Е.П., Афанасьева О.Г. и др. Риск развития лекарственной зависимости при применении нового анальгетика на основе производного гексаазаизовюрцитана (экспериментальное исследование). Бюллeтень сибирской медицины. 2022;21(1):54–62. https://doi.org/10.20538/1682-0363-2022-1-54-62

20. Громова О.А., Торшин И.Ю., Путилина М.В., Стаховская Л.В., Рудаков К.В. Хемореактомный анализ центральных механизмов нестероидных противовоспалительных препаратов. Журнал неврологии и психиатрии им. С.С. Корсакова. 2020;120(1):70–77. https://doi.org/10.17116/jnevro202012001170