Алгоритмы машинного обучения в прогнозировании развития побочных эффектов у пациентов с фармакорезистентностью к антипсихотикам и антидепрессантам

Введение. Искусственный интеллект и машинное обучение открывают новые горизонты в разработке прогностических моделей с использованием данных фармакогенетического тестирования (ФГТ) пациентов. Это может позволить более точно предсказывать развитие побочных эффектов (ПЭ) при терапии антипсихотиками (АП) и антидепрессантами (АД) и применять персонифицированный подход к терапии пациентов с фармакорезистентностью (ФР) к АП и АД.

Цель: сравнение алгоритмов машинного обучения для предсказания вероятности развития ПЭ у пациентов с ФР к АП и АД.

Материал и методы. В ретроспективном когортном исследовании реальной клинической практики были использованы результаты ФГТ 144 пациентов (72 (50%) мужчин и 72 (50%) женщин, средний возраст 33 ± 8,4 года) с ФР к АП и АД, получавших терапию в амбулаторном режиме в период с 2016 по 2024 гг. ФГТ полиморфизмов генов CYP2D6, CYP2C19, CYP1A2 и MDR1 (C3435T) проводилось в медицинских лабораториях Санкт-Петербурга (МедЛаб, Инвитро). Для построения прогностической модели предсказания развития ПЭ были использованы алгоритмы машинного обучения Lasso, Ridge, Extra Tree (ET), k-Nearest Neighbors (KNN), Naive Bayes (NB), Random Forest (RF) и eXtreme Gradient Boosting (XGB).

Результаты. Лучшие результаты получены при построении прогностической модели на основе алгоритма RF. Показатели тестовой выборки составили: ROC-AUC 75,5 [59,6; 89,9] %, чувствительность 72,2 [55,0; 88,9] %, специфичность 58,3 [33,3; 81,8] %. В качестве основных предикторов использовались возраст, пол, генотипы и аллели генов CYP2C19, CYP2D6, CYP1A2, MDR1 С3435Т, курение, наличие неврологических заболеваний и употребление психоактивных веществ.

Выводы. Разработанная модель на основе алгоритма машинного обучения Random Forest продемонстрировала высокую эффективность в прогнозировании вероятности развития ПЭ у пациентов с ФР к АП и АД. Она может послужить основой для будущих исследований и разработки персонифицированного подхода к лечению пациентов, принимающих АП и АД, с целью интеграции ее в дальнейшем в систему поддержки принятия врачебных решений.

1. Kam H., Jeong H. Pharmacogenomic Biomarkers and their applications in psychiatry. Genes (Basel). 2020;11(12):1445. https://doi.org/10.3390/genes11121445

2. Siskind D., Orr S., Sinha S., Yu O., Brijball B., Warren N. et al. Rates of treatment-resistant schizophrenia from first-episode cohorts: systematic review and meta-analysis. Br. J. Psychiatry. 2022;220(3):115–120. https://doi.org/10.1192/bjp.2021.61

3. Rush A.J., Trivedi M.H., Wisniewski S.R., Nierenberg A.A., Stewart J.W., Warden D. et al. Acute and longer-term outcomes in depressed outpatients requiring one or several treatment steps: a STAR*D report. Am. J. Psychiatry. 2006;163(11):1905–1917. https://doi.org/10.1176/ajp.2006.163.11.1905

4. Li G., Zhang L., DiBernardo A., Wang G., Sheehan J.J., Lee K. et al. A retrospective analysis to estimate the healthcare resource utilization and cost associated with treatment-resistant depression in commercially insured US patients. PLoS One. 2020;15(9):e0238843. https://doi.org/10.1371/journal.pone.0238843

5. El-Hage W., Leman S., Camus V., Belzung C. Mechanisms of antidepressant resistance. Front. Pharmacol. 2013;4:146. https://doi.org/10.3389/fphar.2013.00146

6. Glavinas H., Krajcsi P., Cserepes J., Sarkadi B. The role of ABC transporters in drug resistance, metabolism and toxicity. Curr. Drug Deliv. 2004;1(1):27–42. https://doi.org/10.2174/1567201043480036

7. Mrazek D. Psychiatric Pharmacogenomics: e-book. OUP USA; 2010:285. ISBN: 9780195367294.

8. Carvalho Henriques B., Yang E.H., Lapetina D., Carr M.S., Yavorskyy V., Hague J. et al. How can drug metabolism and transporter genetics inform psychotropic prescribing? Front. Genet. 2020;11:491895. https://doi.org/10.3389/fgene.2020.491895

9. Beunk L., Nijenhuis M., Soree B., de Boer-Veger N.J., Buunk A.M., Guchelaar H.J. et al. Dutch Pharmacogenetics Working Group (DPWG) guideline for the gene-drug interaction between CYP2D6, CYP3A4 and CYP1A2 and antipsychotics. Eur. J. Hum. Genet. 2024;32(3):278–285. https://doi.org/10.1038/s41431-024-01572-4

10. Clinical Pharmacogenetics Implementation Consortium (CPIC). Guideline for tricyclic antidepressants and CYP2D6 and CYP2C19. URL: https://cpicpgx.org/guidelines/guideline-for-tricyclic-antidepressantsand-cyp2d6-and-cyp2c19 (19.02.2025).

11. Жиганова Т.А., Шкадова С.С., Сергеева Т.А., Радькова Е.А., Петрова Е.В. Генотипирование цитохромов CYP2D6, CYP2C19, CYP1A2 и p-гликопротеина MDR1 (C3435T) у пациентов с резистентностью к антипсихотическим средствам и антидепрессантам – шаг к внедрению персонифицированного подхода в клинической практике. Экспериментальная и клиническая фармакология. 2024;87(11):13–19. https://doi.org/10.30906/0869-2092-2024-87-11-13-19

12. Воронцов К.В. Курс по машинному обучению. http://www.machinelearning.ru (10.02.2025).

13. Miwakeichi F., Galka A. Comparison of bootstrap methods for estimating causality in linear dynamic systems: a review. Entropy (Basel). 2023;25(7):1070. https://doi.org/10.3390/e25071070

14. Lin E., Kuo P.H., Liu Y.L., Yu Y.W., Yang A.C., Tsai S.J. A deep learning approach for predicting antidepressant response in major depression using clinical and genetic biomarkers. Front. Psychiatry. 2018;9:290. https://doi.org/10.3389/fpsyt.2018.00290

15. Lin E., Kuo P.H., Lin W.Y., Liu Y.L., Yang A.C., Tsai S.J. Prediction of probable major depressive disorder in the Taiwan biobank: An integrated machine learning and genome-wide analysis approach. J. Pers. Med. 2021;11(7):597. https://doi.org/10.3390/jpm11070597

16. Kautzky A., Baldinger P., Souery D., Montgomery S., Mendlewicz J., Zohar J. et al. The combined effect of genetic polymorphisms and clinical parameters on treatment outcome in treatment-resistant depression. Eur. Neuropsychopharmacol. 2015;25(4):441–453. https://doi.org/10.1016/j.euroneuro.2015.01.001

17. Athreya A.P., Neavin D., Carrillo-Roa T., Skime M., Biernacka J., Frye M.A. et al. Pharmacogenomics-driven prediction of antidepressant treatment outcomes: A machine-learning approach with multi-trial replication. Clin. Pharmacol. Ther. 2019;106(4):855–865. https://doi.org/10.1002/cpt.1482

18. Smart S.E., Agbedjro D., Pardiñas A.F., Ajnakina O., Alameda L., Andreassen O.A. et al. Clinical predictors of antipsychotic treatment resistance: Development and internal validation of a prognostic prediction model by the STRATA-G consortium. Schizophr. Res. 2022;250:1–9. https://doi.org/10.1016/j.schres.2022.09.009

19. Guo L.K., Su Y., Zhang Y.Y., Yu H., Lu Z, Li W.Q. et al. Prediction of treatment response to antipsychotic drugs for precision medicine approach to schizophrenia: randomized trials and multiomics analysis. Mil. Med. Res. 2023;10(1):24. https://doi.org/10.1186/s40779-02300459-7

20. Иващенко Д.В., Буромская Н.И., Шиманов П.В., Дейч Р.В., Рыжикова К.А., Гришина Е.А и др. Фармакогенетические биомаркеры безопасности антипсихотиков у подростков с острым психотическим эпизодом. Обозрение психиатрии и медицинской психологии имени В.М. Бехтерева. 2019;(4-1):75–77. https://doi.org/10.31363/2313-7053-2019-4-1-75-77