Идентификация клинически значимых вариантов генов эмбрионального развития сердечно-сосудистой системы при спорадической аневризме восходящего отдела и «бычьей дуге» аорты

Введение. Аномалии дуги аорты, в большей степени «бычья дуга» аорты, могут обусловливать развитие аневризмы восходящей аорты. Наблюдается высокий коэффициент наследуемости данной патологии, однако молекулярно-генетические исследования единичны. Поскольку «бычья дуга» является одним из вариантов развития дуги аорты и магистральных сосудов в процессе эмбриогенеза, возможно, что данная аномалия связана с генами, кодирующими белки, вовлеченные в эмбриональное развитие сердечно-сосудистой системы.

Цель: поиск редких клинически значимых вариантов генов эмбрионального развития сердечно-сосудистой системы у больных со спорадической аневризмой восходящей аорты с дугой аорты нормального строения и в сочетании с «бычьей дугой». Материал и методы. В исследование включены 42 пациента со спорадической формой аневризмы восходящей аорты, в том числе 11 человек с «бычьей дугой» аорты. Анализ клинического экзома выполнялся на основании данных секвенирования ДНК-библиотек Clinical Exome Solution (Sophia Genetics, Швейцария) на приборе NextSeq 500 (Illumina, США). Поиск редких клинически значимых вариантов (частота минорного аллеля < 1%) проводился в экзонах и прилегающих к ним интронах 120 генов эмбрионального развития сердечно-сосудистой системы. Валидация выявленных вариантов выполнялась секвенированием по Сэнгеру.

Результаты. У больных с аневризмой аорты и «бычьей дугой» выявлены следующие клинически значимые варианты: патогенный вариант c.610-2A>G гена CCDC39, который представляет собой однонуклеотидную замену, приводящую к потере акцепторного сайта сплайсинга (ΔScore = 0,97 Spliceailookup), и вариант с неопределенным клиническим значением (VUS – variant of uncertain clinical significance) c.2564T>C в гене ANKS6, имеющий высокие показатели патогенности по шкалам CADD (Phred = 28,3) и AlphaMissense (0,972). В группе больных с аневризмой аорты с нормальной анатомией супрааортальных сосудов выявлен вероятно патогенный вариант с.1151T>C гена ACVR2B (AlphaMissense = 0,966). Среди 38 генов, в последовательности которых обнаружены VUS в обеих группах больных, белковые продукты 17 (44,7%) вовлечены в функционирование ресничек и микротрубочек, а белки, кодируемые генами MKS1, CCDC40, DNAAF1, ANKS6, CCDC39, DNAH5, DNAAF3, отвечают и за развитие сердечно-сосудистой системы.

Заключение. В развитие спорадической формы аневризмы восходящей аорты в сочетании с «бычьей дугой» вносят вклад редкие клинически значимые варианты генов CCDC39 и ANKS6, ответственные за функционирование первичных ресничек. При наличии дуги нормального строения важную роль играют варианты гена ACVR2B, принадлежащего к суперсемейству сигнальных белков TGF-бета.

1. Yousef S., Singh S., Alkukhun A., Alturkmani B., Mori M., Chen J. et al. Variants of the aortic arch in adult general population and their association with thoracic aortic aneurysm disease. J. Card. Surg. 2021;36:2348–2354. https://doi.org/10.1111/jocs.15563

2. Moorehead P.A., Kim A.H., Miller C.P., Kashyap T.V., Kendrick D.E., Kashyap V.S. Prevalence of bovine aortic arch configuration in adult patients with and without thoracic. aortic pathology. Ann. Vasc. Surg. 2016;30:132–137. https://doi.org/10.1016/j.avsg.2015.05.008

3. Shang M., Vinholo T.F., Buntin J., Zafar M.A., Ziganshin B.A., Elefteriades J.A. Bovine aortic arch: A result of chance or mandate of inheritance? Am. J. Cardiol. 2022;172:115–120. https://doi.org/10.1016/j.amjcard.2022.02.030

4. Gabriel G.C., Young C.B., Lo C.W. Role of cilia in the pathogenesis of congenital heart disease. Semin. Cell. Dev. Biol. 2021;110:2–10. https://doi.org/10.1016/j.semcdb.2020.04.017

5. Toomer K.A., Fulmer D., Guo L., Drohan A., Peterson N., Swanson P. et al. A role for primary cilia in aortic valve development and disease. Dev. Dyn. 2017;246(8):625–634. https://doi.org/10.1002/dvdy.24524

6. Collins I., Wann A.K.T. Regulation of the extracellular matrix by ciliary machinery. Cells. 2020;9(2):278. https://doi.org/10.3390/cells9020278

7. Wells J.R., Padua M.B., Ware S.M. The genetic landscape of cardiovascular left-right patterning defects. Curr. Opin. Genet. Dev. 2022;75:101937. https://doi.org/10.1016/j.gde.2022.101937

8. Kostina A., Bjork H., Ignatieva E., Irtyuga O., Uspensky V., Semenova D. et al. Notch, BMP and WNT/β-catenin network is impaired in endothelial cells of the patients with thoracic aortic aneurysm. Atheroscler. Suppl. 2018;35:e6–e13. https://doi.org/10.1016/j.atherosclerosissup.2018.08.002

9. Tingting T., Wenjing F., Qian Z., Hengquan W., Simin Z., Zhisheng J., Shunlin Q. The TGF-β pathway plays a key role in aortic aneurysms. Clin. Chim. Acta. 2020;501:222–228. https://doi.org/10.1016/j.cca.2019.10.042

10. Karakaya C., Goktas S., Celik M., Kowalski W.J., Keller B.B., Pekkan K. Asymmetry in mechanosensitive gene expression during aortic arch morphogenesis. Sci. Rep. 2018;8(1):16948. https://doi.org/10.1038/s41598-018-35127-7

11. Goncharova I.A., Shipulina S.A., Sleptcov A.A., Zarubin A.A., Valiakhmetov N.R., Panfilov D.S. et al. Identification of variants of uncertain significance in the genes associated with thoracic aortic disease in russian patients with nonsyndromic sporadic subtypes of the disorder. Int. J. Mol. Sci. 2024;25(15):8315. https://doi.org/10.3390/ijms25158315

12. Despotes K.A., Zariwala M.A., Davis S.D., Ferkol T.W. Primary ciliary dyskinesia: a clinical review. Cells. 2024;13(11):974. https://doi.org/10.3390/cells13110974

13. Bolkier Y., Barel O., Marek-Yagel D., Atias-Varon D., Kagan M., Vardi A. et al. Whole-exome sequencing reveals a monogenic cause in 56% of individuals with laterality disorders and associated congenital heart defects. J. Med. Genet. 2022;59(7):691–696. https://doi.org/10.1136/jmedgenet-2021-107775

14. Sun C., Liu H., Si K., Wu Y., Zhao K., Xu R. et al. Meis2 represses the osteoblastic transdifferentiation of aortic valve interstitial cells through the Notch1/Twist1 pathway. Biochem. Biophys. Res. Commun. 2019;509(2):455–461. https://doi.org/10.1016/j.bbrc.2018.12.040

15. Ness S. VAT/GST harmonisation challenges for digital assets such as bitcoin and NFTs in the EU following Case C-264/14 (Skatteverket v David Hedqist). Int. Cybersecur. Law Rev. 2024;5(3):459–490. https://doi.org/10.1365/s43439-024-00124-2

16. Cannarella R., Maniscalchi E.T., Condorelli R.A., Scalia M., Guerri G., La Vignera S. et al. Ultrastructural sperm flagellum defects in a patient with CCDC39 compound heterozygous mutations and primary ciliary dyskinesia/situs viscerum inversus. Front. Genet. 2020;11:974. https://doi.org/10.3389/fgene.2020.00974

17. Czarnecki P.G., Gabriel G.C., Manning D.K., Sergeev M., Lemke K., Klena N.T. et al. ANKS6 is the critical activator of NEK8 kinase in embryonic situs determination and organ patterning. Nat. Commun. 2015;6:6023. https://doi.org/10.1038/ncomms7023

18. Eisenberger T., Decker C., Hiersche M., Hamann R.C., Decker E., Neuber S. et al. An efficient and comprehensive strategy for genetic diagnostics of polycystic kidney disease. PLoS One. 2015;10(2):e0116680. https://doi.org/10.1371/journal.pone.0116680

19. Taskiran E.Z., Korkmaz E., Gucer S., Kosukcu C., Kaymaz F., Koyunlar C. et al. Mutations in ANKS6 cause a nephronophthisis-like phenotype with ESRD. J. Am. Soc. Nephrol. 2014;25(8):1653–1661. https://doi.org/10.1681/ASN.2013060646

20. Huang Y., Chen L., Feng Z., Chen W., Yan S., Yang R. et al. EPCderived exosomal miR-1246 and miR-1290 regulate phenotypic changes of fibroblasts to endothelial cells to exert protective effects on myocardial infarction by targeting ELF5 and SP1. Front. Cell. Dev. Biol. 2021;9:647763. https://doi.org/10.3389/fcell.2021.647763

21. Li A.H., Hanchard N.A., Azamian M., D'Alessandro L.C.A., Coban-Akdemir Z., Lopez K.N. et al. Genetic architecture of laterality defects revealed by whole exome sequencing. Eur. J. Hum. Genet. 2019;27(4):563–573. https://doi.org/10.1038/s41431-018-0307-z